Régulation de la protéostase mitochondriale par le contrôle qualité associé au ribosome dans la cellule de mammifère: bases moléculaires et relevance physiopathologique – NasQC

Chez les mammifères, plus de 99 % des protéines mitochondriales sont synthétisées dans le cytosol sous forme de précurseurs qui sont ensuite importés dans l'organite. La qualité de ces protéines néosynthétisées représente un enjeu crucial afin d’éviter l'accumulation de protéines défectueuses dans l'organelle. A ce jour, dans les cellules de mammifères, on ignore encore comment le contrôle qualité de cette majorité de protéines mitochondriales est maîtrisé avant leur import. En criblant une librairie de siARN invalidant l’expression de centaines d'ubiquitine ligase E3 (E3) et à l'aide d'un rapporteur d'ATP mitochondrial, nous avons mis en évidence un groupe d'E3 non caractérisés appartenant à la même famille et nos résultats ont montré que ces enzymes régulent la qualité des protéines nouvellement synthétisées ou naissantes chez les mammifères. Chaque E3 cible un type spécifique de protéines mitochondriales. L'objectif de notre projet est d'étudier un E3 impliqué dans le contrôle qualité des protéines ribosomiques mitochondriales néosynthétisées en coordination avec la traduction cytosolique. Nous visons à :
(i) révéler les bases moléculaires de ce mécanisme dépendant de E3 en étudiant leur trafic, partenaires et substrats
(ii) (ii) décrypter la pertinence fonctionnelle de ce mécanisme à l'aide de cellules et de modèles animaux.