Rôle de HIF (facteur inductible par l'hypoxie) dans la fibrogenèse : des mécanismes à la thérapie ? – HIF-FIT

La fibrogenèse est un processus essentiel et dynamique de remodelage de la matrice extracellulaire au cœur de la formation et de la réparation des tissus. Elle implique la synthèse et la dégradation des protéines fibreuses extracellulaires, principalement les collagènes. Cependant, des agressions tissulaires prolongées entraînent une dérégulation de ce processus normal, conduisant à une accumulation anormale des protéines le la matrice, appelé fibrose. La fibrose est une caractéristique pathologique commune à de nombreuses maladies chroniques, notamment les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales chroniques, la fibrose pulmonaire idiopathique, les plaies cutanées ou les troubles métaboliques affectant le foie. Elle touche des millions de personnes dans le monde, représentant un défi clinique majeur ayant des options de traitement limitées.

Le développement de nouvelles thérapies antifibrotiques est donc nécessaire, impliquant une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires de la fibrogenèse. L'inflammation joue un rôle clé dans la promotion de la fibrose, et les traitements actuels de la fibrose ciblent généralement la réponse inflammatoire. Cependant, ces tentatives thérapeutiques anti-inflammatoires sont généralement peu efficaces, et il semblerait que d’autres mécanismes contribuent à la fibrogenèse. Ces mécanismes profibrotiques doivent être pleinement identifiés pour pouvoir prévenir efficacement la fibrose.
La diminution locale des concentrations d'oxygène (hypoxie) due à la diffusion d'oxygène difficile à travers la matrice extracellulaire épaissie, joue un rôle crucial dans la fibrogenèse. Bien que l’augmentation de la transcription de plusieurs gènes codant des enzymes impliquées dans la stabilisation et la maturation du collagène soit bien décrite, les mécanismes moléculaires additionnels sont moins clairs. Nos données préliminaires suggèrent que l'hypoxie affecte la déposition de collagène en agissant sur sa maturation protéolytique par la protéine morphogénétique BMP-1. Étant donné le rôle clé de BMP-1 dans la maturation et l'activation de diverses protéines profibrotiques (collagènes I et III, lysyl oxydase, TGFß), il est essentiel de comprendre cet axe régulateur HIF-BMP-1, qui n'a jamais été étudié auparavant.
La sclérodermie systémique (SSc) sera utilisée comme maladie modèle, car elle est caractérisée à la fois par l'hypoxie et la fibrose de la peau et des poumons. Le projet HIF-FIT vise à élucider les multiples mécanismes par lesquels l'hypoxie contribue à la déposition de collagène dans des contextes de fibrogénèse physiologiques et pathologiques, avec un accent particulier sur les activités dépendantes de BMP-1. Nos résultats vont améliorer notre compréhension de l'équilibre entre la fibrogenèse saine et la fibrose pathologique et ouvriront des perspectives translationnelles directes pour les patients atteints de maladies fibrotiques.
Notre consortium, composé d’experts de la signalisation hypoxique et de l'assemblage du collagène (équipe 1), et de cliniciens spécialistes de la compréhension moléculaire de la SSc (équipe 2) combinera une recherche fondamentale (techniques biochimiques et de biologie cellulaire), et une recherche translationnelle (modèles de souris et échantillons cliniques), avec pour objectif de :
1) Elucider les mécanismes moléculaires de la maturation du collagène régulés par HIF dans des fibroblastes dermiques humains primaires, en nous concentrant sur l'axe HIF-BMP-1.
2) Comparer l’activation de ces mécanismes moléculaires contrôlants la fibrogénèse dans les fibroblastes sains avec ceux issus de patients SSc et dans les tissues de patients.
3) Evaluer l’effet des inhibiteurs pharmacologiques de HIF et/ou BMP-1 sur la fibrogénèse dans des modèles in vitro et sur la fibrose dans un modèle murin préclinique récapitulant la sclérodermie systémique.