Impact d'une élongation RNAPII dysfonctionnelle dans la sclérose en plaques et implications dans la pathogenèse de l'inflammation du système nerveux central – EpiSymptoMS

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique fréquente du jeune adulte, dont les mécanismes moléculaires restent encore mal compris. Des SNPs dans des gènes régulant la pause et l’élongation de l’ARN polymérase II (RNAPII) ont été associés à un risque accru de SEP, mais ce lien n’a pas encore été exploré en profondeur. Notre analyse initiale a révélé qu’environ un tiers des patients SEP examinés présentent des défauts de pause/élongation de la RNAPII. Bien que les cellules survivre, ce défaut transcriptionnel entraîne des changements significatifs dans l’expression génique, y compris la surexpression de gènes pro-inflammatoires courts due à une initiation RNAPII mal régulée, et la sous-expression de gènes plus longs qui souffrent d’une mauvaise processivité de la RNAPII (Porozhan et al., LSA, 2024).
Dans la Task 1, nous analyserons l'impact de la reprogrammation transcriptionnelle sur l'activation, la prolifération et la mort programmée des cellules T in vitro, ainsi que les mécanismes épigénétiques contrôlant l’élongation de la RNAPII. La Task 2 utilisera un modèle de souris inactivé pour HP1a/Cbx5, qui a reproduit les défauts transcriptionnels observés chez les patients SEP et a montré une susceptibilité accrue à l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Ce modèle permettra d'explorer in vivo les conséquences des defauts d’élongation RNAPII sur le système immunitaire et la susceptibilité aux troubles neuro-inflammatoires. Enfin, la Task 3 évaluera le potentiel diagnostique de l’activité de pause de la RNAPII dans des cohortes de patients SEP afin d'identifier de nouveaux biomarqueurs.
Notre consortium associera des spécialistes de l'épigénétique et de la transcriptomique à des immunologistes translationnels, tout en maintenant des contacts étroits avec les cliniciens. Nous espérons identifier de nouveaux mécanismes transcriptionnels à l’origine de la pathogénèse et ouvrir des voies vers une meilleure prise en charge de la SEP.