Mécanismes et impact des basculements épigénétiques dans le développement des mammifères – EpiSwitch

La machinerie de méthylation de l'ADN et les protéines du groupe Polycomb sont deux voies de modification de la chromatine hautement conservées, associées à la répression transcriptionnelle épigénétique. Malgré leurs similarités, leurs activités sont généralement exclusives au sein des génomes des mammifères. Pendant l'embryogenèse chez la souris, la méthylation de l'ADN (5meC) et la triméthylation de la lysine 27 de l'histone H3 déposée par Polycomb (H3K27me3) subissent une reprogrammation profonde : lorsque les cellules souches embryonnaires (ESC) se préparent à la différenciation, le génome devient fortement méthylé, tandis que les domaines de H3K27me3, initialement étendus, se limitent aux promoteurs silencieux sans 5meC. Récemment, à l’aide d’un modèle de différenciation d’ESC en culture, nous avons montré qu’un sous-ensemble de gènes nécessite la déposition de 5meC afin d’être correctement activé. L'explication de cette observation contre-intuitive est que 5meC atténue la répression de ces gènes médiée par Polycomb. Cette interaction régulatrice émergente pourrait partiellement expliquer la réorganisation épigénomique observée au cours du développement. Cependant, la manière dont ce « basculement épigénétique » se produit, et ses conséquences aux étapes ultérieures du développement restent inconnues. Nous éluciderons ces questions à travers trois objectifs : 1) l’étude du rôle d’un complexe Polycomb variant que nos données préliminaires impliquent dans le basculement épigénétique, 2) un criblage génétique non biaisé pour découvrir de nouveaux médiateurs de l’activation 5meC-dépendante, et 3) le développement d’un modèle murin avec un « épigénome édité » pour comprendre les impacts développementaux du basculement épigénétique. La méthylation de l’ADN et Polycomb sont essentielles au développement des mammifères, et leur dérégulation est liée à de nombreuses pathologies humaines, notamment des cancers. Ce projet permettra de mieux cerner leur interaction.