Identification et ciblage des principaux modulateurs de la résistance cellulaire et du taux de vieillissement dans les neurones vulnérables de la maladie de Huntington en vue d'une intervention répara – Resist-HD

La maladie de Huntington (MH), la plus fréquente des maladies neurodégénératives génétiques causées par une expansion instable de répétitions CAG, entraîne une dégénérescence sélective de neurones, en particulier des neurones de projection épineux (SPN) dans le striatum. Ainsi, le striatum est principalement affecté dans la MH. Il est donc essentiel de comprendre le mécanisme qui sous-tend la vulnérabilité sélective des SPN pour mettre au point un traitement efficace. Si les facteurs génétiques semblent être les principaux moteurs du mécanisme, les facteurs environnementaux pourraient également jouer un rôle. A l’appui de cette hypothèse, plusieurs études montrent un impact des facteurs environnementaux sur les symptômes comportementaux des patients ou de souris atteints de la MH. En particulier, un environnement enrichi retarde l'apparition de la maladie et/ou réduit la gravité des symptômes. La reprogrammation épigénétique et transcriptionnelle est impliquée dans la vulnérabilité des SPN en promouvant leur vieillissement accéléré. Nous émettons l'hypothèse que le décryptage de l'interaction entre les facteurs environnementaux et la régulation épigénétique dans les SPNs ‘Huntington’ pourrait favoriser la recherche translationnelle : 1) en soutenant l'amélioration des conditions environnementales et du style de vie des patients, qui peut être rapidement mise en œuvre par le biais de politiques de santé publique ; 2) en créant de nouvelles opportunités thérapeutiques, notamment en conduisant à l'identification de voies médicamenteuses favorisant la résistance des neurones vulnérables et/ou en contrant leur vieillissement accéléré. Par une manipulation des conditions environnementales de souris atteintes de la MH et une analyse multi-omique, le projet vise à identifier les voies qui favorisent la résistance des SPN ‘Huntington’ et à tester des cibles prometteuses chez la souris et dans des modèles cellulaires, en utilisant une approche virale ou de petites molécules.