Elucider le rôle majeur du splicéosome mineur au cours du neurodéveloppement sain et pathologique – MINcraft

L'épissage alternatif est essentiel pour définir l’identité moléculaire des cellules au cours du développement. Il est notamment crucial pour le développement du système nerveux central, particulièrement pour le renouvellement du stock des progéniteurs neuronaux, la différenciation ou la spécification neuronale.
Deux complexes ribonucléoprotéiques exécutent l'épissage, les splicéosomes majeur et mineur. Le premier est en charge de la grande majorité des introns, le second de seulement ~850 introns mineurs. Des découvertes récentes tendent à revisiter ce dogme: l'expression d'un large répertoire d’ARNsn variants multiplierait les entités du splicéosome majeur, qui présenteraient des spécificités de substrats pré-ARNm subtiles. Ainsi, le splicéosome mineur serait une forme extrême de cette spécialisation. Cette nouvelle vision est renforcée par la découverte de variants pathogènes dans un nombre croissant de gènes d’ARNsn, qui causent tous de graves défauts neurodéveloppementaux, sans que l'on en comprenne encore les mécanismes physiopathologiques.
En s’appuyant sur l’étude de syndromes génétiques microcéphaliques rares, causés par des mutations dans l’ARNsn U4atac du splicéosome mineur, nous cherchons à comprendre les spécificités d'épissage de la différenciation neuronale. Nos données préliminaires révèlent d’ores et déjà que la dysfonction d’U4atac entraîne des altérations d’épissage mineur et majeur, soulignant l'importance de l'homéostasie des splicéosomes variants.
Pour s’attaquer à cette question, nous utiliserons divers modèles (neurones humains dérivés d'iPSC, poisson-zèbre, souris) et des approches de transcriptomique et protéomique pour étudier : 1) l’expression et l’activité des splicéosomes au cours du neurodéveloppement ; 2) les conséquences du dysfonctionnement de l'épissage mineur aux niveaux moléculaire, cellulaire et tissulaire ; 3) les altérations de l'épissage qui contribuent le plus à la microcéphalie et la possibilité de les inverser.