Compréhension des blocage des fourches de réplicatives grâce à l'IA : Mécanismes moléculaires et leur impact sur la stabilité du génome humain – RepliVar-AI

La duplication du matériel génétique est régie par la réplication de l'ADN via le replisome. Cependant, ce dernier rencontre souvent des obstacles conduisant à un stress réplicatif, qui se traduit par un blocage de la fourche de réplication (RFS). Bien que certaines régions répétitives soient connues pour être sujettes au RFS, l'étendue de ces régions dans le génome humain reste mal comprise.
Notre hypothèse centrale est que les régions RFS servent de sites préférentiels pour la formation de Variant Structuraux (VS). Cette idée est soutenue par la littérature et nos données préliminaires qui relient les régions RFS à des signatures moléculaires spécifiques et à la formation de VS. Le projet est structuré autour de deux objectifs principaux : (1) identifier les signatures moléculaires qui prédisent les régions RFS dans différentes conditions expérimentales, et (2) déterminer si ces signatures sont associées à la formation des VS.
Pour atteindre ces objectifs, quatre modules de travail sont proposés :
Le WP1 se concentrera sur la cartographie des régions RFS pendant la phase S normale et induite par le stress.
Le WP2 vise à identifier les signatures moléculaires de la RFS à l'aide de l'IA et de l'apprentissage automatique, en exploitant les bases de données génomiques pour découvrir des modèles complexes liés aux régions de la RFS, et « d’exporter » ces connaissances sur d’autres génomes de métazoaires
Le WP3 impliquera la création d'un modèle synthétique de RFS dans des lignées cellulaires humaines, qui nous permettra d'étudier l'établissement et la résolution du RFS dans un environnement contrôlé.
Le WP4 évaluera le rôle du RFS dans l'instabilité génétique en cartographiant et en analysant la formation des VS afin de comprendre l'impact du RFS sur l'intégrité du génome. Un travail bioinformatique aura aussi pour objectif de démontrer ces mêmes corrélations entre RFS et Svs dans d’autres génomes de métazoaires
Le projet combine des approches expérimentales et informatiques pour définir le rôle de la RFS dans la formation des VS et l'instabilité génomique dans les cellules humaines, mais aussi d’explorer ces hypothèses sur d’autres génomes pour avoir un nouvel angle de vue sur les aspects évolutifs.