Évaluation inter-espèces des déficiences intellectuelles liées aux hnRNP à l’aide d’analyse par cellule unique d'organoïdes cérébraux humains et de modèles murins – CHROSS-IDS

Les ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes (hnRNP) forment une famille de protéines liant l'ARN, impliquées dans plusieurs aspects du métabolisme de l'ARN, notamment la biogenèse, la maturation, la localisation, le stockage, la traduction et la dégradation, contribuant ainsi à une régulation stricte de l'expression des gènes. Ces fonctions sont dépendantes de la localisation correcte des hnRNP au sein de la cellule, avec une distribution nucléaire prédominante dans une cellule saine. Le dysfonctionnement des hnRNP est impliqué dans de nombreuses maladies, prouvant leurs rôles dans un large éventail de fonctions cellulaires et faisant d’elles des cibles thérapeutiques potentielles pour de nombreuses maladies.
À l’aide d’organoïdes cérébraux dérivés de patients et de modèles de souris ad hoc, notre projet intitulé « Évaluation inter-espèces des déficiences intellectuelles liées aux hnRNP à l’aide d’analyse par cellule unique d’organoïdes cérébraux humains et de modèles de souris ad hoc (CHROSS-IDS) », vise à évaluer l'impact des variants pathogènes de PTBP1, une hnRNP archétypale, au cours du développement neurologique au niveau cellulaire.
Nos premiers résultats montrent que les variants hypermorphes et de perte de fonction de PTBP1 sont respectivement responsables de troubles neurodéveloppementaux syndromiques et non syndromiques. Les variants hypermorphes ne sont pas associés à une activité d'épissage altérée mais provoquent une rétention cytoplasmique de PTBP1, au niveau des « processing bodies » où l'ARN lié à PTBP1 peut être stocké ou dégradé.
Le séquençage d'ARN sur cellule unique et la transcriptomique spatiale nous permettront de mieux caractériser les mécanismes pathologiques sous-jacents au dysfonctionnement de PTBP1. En outre, notre projet ouvrira la voie au développement de modèles précliniques pour des thérapies basées sur les oligonucléotides antisens (ASO) pour traiter les pathologies dues à un dysfonctionnement des protéines de liaison à l'ARN.