Inhibition sélective de différents protéasomes 20S associés à des régulateurs : mieux cibler pour limiter les effets secondaires des médicaments de 1ère et 2ème générations – Proteasom-Inhib

Le protéasome humain est un complexe multi-protéique essentiel à l'homéostasie et à la survie cellulaire. Sa dérégulation peut causer des pathologies neurodégénératives, auto-inflammatoires et certains cancers. Actuellement, des inhibiteurs de 1ère génération sont utilisés en clinique pour traiter le myélome multiple, tandis qu'une 2ème génération, en cours de développement, semble prometteuse pour les maladies auto-inflammatoires. Cependant, ces inhibiteurs ciblent uniquement les sous-unités catalytiques du protéasome 20S sans prendre en compte ses régulateurs, impliqués dans la génération d’antigènes et dans certains cancers et l'auto-inflammation. Ce projet vise à développer une 3ème génération d'inhibiteurs, ciblant spécifiquement les sous-types de protéasome 20S associés aux régulateurs PA28 dans un contexte auto-inflammatoire. Cette approche pourrait réduire la toxicité observée avec les inhibiteurs actuels. À partir d’un criblage récent de ligands ayant identifié des composés spécifiques des complexes PA28aß-i20S ou PA28?-std20S, nous adopterons une stratégie de déconstruction-reconstruction pour améliorer leur affinité. Les nouveaux composés seront testés in vitro pour leur activité, et les plus prometteurs seront évalués in cellulo pour leurs effets sur le répertoire antigénique et la production de cytokines. Ils seront également testés sur des cellules humaines issues de patients atteints de maladies auto-inflammatoires et sur des modèles organoïdes, tels que ceux présentant un déficit enzymatique en DPP9 ou l’autoactivation des inflammasomes NLRP1 et CARD8. Notre étude des relations structure-activité sera enrichie par des approches structurales telles que la spectrométrie de masse structurale, la cryoEM et la cristallographie aux rayons X. En ciblant l'interface entre le 20S et ses régulateurs, cette approche constitue un véritable changement de paradigme dans le développement de nouveaux inhibiteurs du protéasome.