Obtention de paysages conformationnels macromoléculaires complets à l’échelle atomique en combinant l’analyse d’images cryo-EM, des simulations de dynamique moléculaire et l’apprentissage profond – CRYOFLEX

Ce projet porte sur les développements technologiques et méthodologiques en cryo microscopie électronique (cryo-EM) pour la biologie structurale, à travers le développement de méthodes et de logiciels pour la détermination rapide d’ensembles complets de conformations tout-atome (paysages conformationnels tout-atome) de complexes biomoléculaires à partir d’images cryo-EM. En nous appuyant sur les résultats de notre consortium établi, nous développerons une méthodologie unifiée et rapide (et le logiciel correspondant) qui combinent des approches avancées d’analyse d’images, de simulation de dynamique moléculaire et d’intelligence artificielle (apprentissage profond), ce qui permettra la détermination rapide et complète des paysages conformationnels atomiques à partir d’images cryo-EM. La détermination de tous les modèles structuraux atomiques, à partir de millions d’images cryo-EM d’une biomolécule en interaction avec d’autres molécules (ligands, médicaments), aura un impact important sur la découverte de médicaments basés sur la structure. Ces développements seront testés et appliqués à deux complexes macromoléculaires d’importance biomédicale présentant une flexibilité notable dans le contexte de leurs facteurs de liaison liés à la synthèse des protéines (le ribosome humain 80S) et la dégradation des protéines (l’ATPase humaine p97). Cela permettra des analyses structurales détaillées de ces complexes et améliorera notre compréhension des mécanismes moléculaires de leur liaison avec les facteurs, ainsi que de leurs fonctions et dysfonctionnements. En outre, ce travail servira de référence à d’autres chercheurs visant à obtenir des paysages conformationnels tout-atome de grands complexes macromoléculaires comme l’ATPase humaine p97 (~37 000 atomes) et le ribosome humain 80S (~250 000 atomes), ce qui n’est pas réalisable avec des méthodes classiques de traitement d’images cryo-EM. Les nouveaux développements (méthodes et codes logiciels) seront applicables à toute biomolécule pouvant être analysée par cryo-EM.