Décoder les mécanismes de résistance aux drogues médiées par les enzymes ALDH1 – DECIPHER

Surmonter la résistance aux médicaments dans le cancer est un défi majeur en raison des mécanismes complexes d'adaptation génétique et épigénétique qui permettent aux cellules cancéreuses de persister malgré les traitements. Ces mécanismes modifient les voies de signalisation cellulaire et les dépendances métaboliques des cellules, ce qui les rend résistantes aux traitements. Identifier les vulnérabilités dans ces processus est essentiel pour développer des thérapies plus efficaces.
Les enzymes aldéhyde déshydrogénase 1 (ALDH1) sont une cible prometteuse dans certains cancers avancés résistants aux traitements, comme les leucémies aiguës myéloïdes, la leucémie aiguë lymphoblastique T, le cancer du sein triple négatif et le cancer du poumon. Les ALDH1 jouent un rôle clé dans le métabolisme oxydatif et lipidique, la détoxification des agents chimiothérapeutiques, et elles sont fortement exprimées dans les cellules souches cancéreuses, qui sont souvent responsables de la résistance. Cependant, l'absence d'inhibiteurs spécifiques et une compréhension limitée des mécanismes sous-jacents à la résistance médiée par ALDH1 ont retardé les avancées thérapeutiques.
Pour relever ce défi, le Laboratoire des Théories et Approches de la Complexité Génomique, affilié à l'INSERM et à l'Université d'Aix-Marseille, travaille en collaboration avec Advanced BioDesign (ABD), une entreprise spécialisée dans les inhibiteurs d'ALDH1. Ensemble, ils proposent de créer le LabCom DECIPHER, dont l'objectif est de combiner la recherche génétique et épigénétique avec l'analyse des voies de signalisation et la pharmacologie pour développer des thérapies innovantes contre les cancers résistants aux médicaments. La stratégie de DECIPHER repose sur quatre axes principaux :
1. Étude des mécanismes génétiques et épigénétiques : L’identification des mécanismes moléculaires, notamment ceux liés à ALDH1, qui contribuent à la résistance aux traitements.
2. Génomique fonctionnelle CRISPR/Cas9 : Cette technologie permettra d’identifier les gènes clés impliqués dans la résistance aux traitements à travers des criblages à grande échelle, ouvrant de nouvelles perspectives pour des cibles thérapeutiques.
3. Analyse des voies de signalisation cellulaire : L'étude des mécanismes de signalisation adaptative dans les cellules cancéreuses aidera à comprendre comment ces mécanismes soutiennent leur survie et à identifier les moyens de les perturber pour rendre les cellules vulnérables aux traitements.
4. Études pharmacologiques : Des criblages pharmacologiques seront réalisés pour explorer des combinaisons de médicaments visant à cibler les cellules résistantes, en se concentrant particulièrement sur les inhibiteurs d'ALDH1.
Le LabCom DECIPHER, de nature multidisciplinaire, vise à identifier les faiblesses des cellules cancéreuses résistantes, notamment leurs nouvelles dépendances métaboliques. Ces découvertes pourraient conduire au développement de thérapies révolutionnaires pour traiter les cancers résistants, en proposant des solutions plus efficaces et personnalisées pour les patients.