Biosynthèse de peptides bicycliques aux propriétés antibiotiques – CYCLOPE

Les peptides bicycliques sont des antibiotiques prometteurs pour le traitement des infections à bactéries Gram-négatives. Deux groupes des peptides bicycliques ont été récemment découverts : les darobactines et les dynobactines. Ils appartiennent à une famille de peptides produits par le ribosome et modifiés après la traduction (RiPP) qui sont biosynthétisés par une enzyme à radical S-adénosyl méthionine (SAM). L’enzyme reconnaît le peptide précurseur et catalyse deux liaisons intrapeptidiques, produisant un peptide mature aux propriétés antibiotiques uniques qui inhibe spécifiquement BamA, un composant clé de la machinerie d'assemblage des protéines à structure tonneau beta, essentiel pour le bon repliement des protéines de la membrane externe chez les bactéries Gram-négatives.
La possibilité d'obtenir des nouveaux peptides bicycliques est limitée en raison du manque d'informations structurales et parce que la production in vitro et in vivo dans des systèmes d'expression hétérologues fait face à de nombreux obstacles. Afin de contourner lesdites barrières, nous mettrons en œuvre une nouvelle approche basée sur l'intégration de nos travaux préliminaires sur des outils informatiques, des études analytiques, fonctionnelles et de biologie structurale : des paires de peptides précurseurs d'enzymes seront intégrées dans des boucles de rétroaction conçues pour les produire et les caractériser in vivo et in vitro, ainsi que pour obtenir des informations structurales par cristallographie aux rayons X et Cryo-EM. Des outils informatiques adaptés à la problématique nous permettront d'identifier les motifs conservés et ceux qui ont coévolué entre le peptide précurseur et l'enzyme modificatrice, tandis que l’information structurale expérimentale sera complétée par des études de docking moléculaire et par dynamique moléculaire menées pour concevoir des bibliothèques de nouveaux composés synthétiques qui seront produits in vivo et testés pour son activité antibiotique.