Mécanismes moléculaires physiopathologiques des Médiateurpathies associés à la réparation couplée à la transcription – MEDITRAC

L'expression des gènes est associée à la réparation de l'ADN via des voies spécifiques pour assurer la continuité de la synthèse d'ARN et l'intégrité du génome après des dommages à l'ADN. Le Médiateur est un complexe essentiel contrôlant la transcription de la plupart des gènes codant pour des protéines. Récemment, le Médiateur a également été impliqué dans la réparation de l'ADN, y compris la réparation couplée à la transcription (TCR), mais ses rôles restent mal compris. La dérégulation de certaines de ces voies de réparation de l'ADN, en particulier la TCR, peut être à l'origine de maladies génétiques, comme nous l'avons récemment illustré avec des maladies rares causées par des mutations ciblant des sous-unités du complexe Médiateur, regroupées sous le terme de Médiateurpathies. Le projet MEDITRAC vise à (i) comprendre les mécanismes moléculaires des rôles étendus du Médiateur dans la transcription et la TCR et (ii) déterminer les impacts physiopathologiques sur le neurodéveloppement des altérations de la TCR liées au Médiateur. Notre approche utilisant des mutations pathogènes in vitro, des modèles de levure et des modèles neuronaux humains soutenus par les partenaires français est un outil puissant pour étudier la réparation de l'ADN et la transcription. Le modèle C. elegans développé par le coordinateur allemand est un atout décisif pour décrypter les conséquences neurodéveloppementales des Médiateurpathies. Notre consortium utilise des approches de pointe en génomique fonctionnelle, génétique, biologie structurale, physiopathologie en combinaison avec la recherche clinique pour traduire nos découvertes fondamentales en implications cliniques, liant les mutations génétiques aux phénotypes cliniques. Le pipeline expérimental de ce projet sera un outil précieux à déployer par la suite pour l'étude de toutes les Médiateurpathies ainsi que des maladies rares liées à la dérégulation de la TCR. De plus, les nouvelles méthodologies développées dans MEDITRAC seront appliquées au diagnostic, fournissant des outils pour une caractérisation fonctionnelle précise et pertinente de ces maladies rares.