Sculpter la connectivité amygdalo-préfrontale et la cognition émotionnelle adulte par une perturbation de l’Amygdale pendant l’adolescence – Sculpt-Amy

La cognition émotionnelle, fondée sur l'apprentissage d'événements significatifs, leur relation temporelle et la mise à jour de leurs valeurs prédictives, est fondamentale pour exprimer un comportement adapté et repose de manière critique sur un réseau réciproquement connecté formé par l'amygdale basolatérale (BLA) et le cortex préfrontal médian (mPFC). Les atteintes de ce réseau au cours du développement, par exemple à l'adolescence, peuvent prédisposer chez l’adulte à des troubles neuropsychiatriques liés aux émotions. L'amygdale, en tant que structure cérébrale à maturation précoce, occupe une position clé pour influencer la maturation en cours et sa connectivité avec des structures à maturation tardive, telle que le mPFC. La question de savoir si le fonctionnement de l'amygdale à l'adolescence peut sculpter l'interconnectivité BLA-mPFC et sa capacité à soutenir un comportement émotionnel et cognitif approprié à l'âge adulte reste ouverte. Pour identifier le rôle de l'amygdale, nous avons utilisé une manipulation restreinte à l'amygdale du complexe 2 de la sclérose tubéreuse (Tsc2), un gène de risque pour les troubles neuropsychiatriques, avec des rôles attribués dans le façonnement de la fonction synaptique et de la plasticité, de l'équilibre excitateur/inhibiteur (E/I), et des comportements émotionnels et sociaux. Nos résultats montrant que le Tsc2-knockdown (kd) dans la BLA dès le début de l'adolescence modifie la régulation de la peur et augmente l'activité basale du mPFC chez les rongeurs adultes confirment un tel rôle instructif de l'amygdale. Pour aller plus loin, nous répondrons aux questions suivantes : Le Tsc2-kd transitoire dans la BLA pendant l'adolescence définit-il une période critique pour le câblage de la connectivité BLA-mPFC ? Comment affecte-t-il la microcircuiterie de la BLA et sa connectivité fonctionnelle avec des aires cérébrales à plus longue distance ? Comment ces altérations modifient-elles la cognition émotionnelle plus tard chez l’adulte, et cela diffère-t-il entre les sexes, étant donné le caractère péri-pubertaire de l'adolescence ? Nous utiliserons une nouvelle stratégie virale pour restreindre temporellement Tsc2-kd dans la BLA pendant l'adolescence et suivre son impact jusqu’à l'âge adulte. Notre expertise complémentaire permet des analyses multimodales chez les rongeurs. Au niveau cellulaire, nous étudierons les fonctions synaptiques et les circuits, des marqueurs de signalisation et d'équilibre excitateur/inhibiteur et les propriétés synaptiques fonctionnelles des connexions à micro- et longue distance dans les réseaux mPFC et BLA. Au niveau systémique, nous suivrons longitudinalement la connectivité dans les circuits à grande échelle à l'aide de l'IRM fonctionnelle et nous établirons une corrélation avec la connectivité structurelle à partir de l'IRM de diffusion. Nous évaluerons également de manière approfondie les comportements émotionnels adultes, tels que la généralisation de la peur, l'extinction et l'attente temporelle d'événements aversifs, ainsi que leurs corrélats neuronaux. La cartographie de l’activation de gènes immédiats précoces identifiera les altérations dans l'allocation de la mémoire de peur, et la connectivité fonctionnelle BLA-mPFC sera analysée par la cohérence des oscillations neuronales chez les animaux lors des tests comportementaux, et en corrélant les données obtenues avec celles d’IRMf. En apportant de nouvelles connaissances mécanistiques sur la façon dont les perturbations de l'amygdale pendant l'adolescence influencent le câblage des réseaux en cours de maturation pour façonner le comportement émotionnel de l'adulte, notre travail peut guider les interventions en période critique pour atténuer les altérations psychopathologiques qui apparaissent plus tard dans la vie.