BAMBinO : Les acides biliaires comme régulateurs métaboliques dans l'ostéoporose – BAMBinO

Contexte : Chez les personnes âgées, l'ostéoporose entraîne une morbi-mortalité élevée et des coûts sociétaux importants. La perte osseuse et l’accumulation du tissu adipeux avec l’âge sont des phénomènes étroitement liés, mais leurs mécanismes sous-jacents sont peu connus. L’accumulation du tissu adipeux (par ex. en cas d’obésité due à une suralimentation) peut contribuer à un risque élevé de fracture. La compréhension de cette relation pourrait améliorer la connaissance des mécanismes sous-jacents ainsi que l’identification des individus à haut risque de fracture. Nos données préliminaires suggèrent que les altérations du métabolisme des acides biliaires induits par l'alimentation pourraient être à l’origine d’une perte osseuse, surtout par le biais des voies métaboliques impliquant le récepteur X à la farnésoide (FXR).

Objectifs : Nous étudierons les mécanismes sous-jacents des troubles métaboliques induits par les acides biliaires dans l'os, en nous focalisant sur les voies métaboliques des carnitines et des acides aminés. Nous développerons de nouveaux biomarqueurs de la fragilité osseuse chez la femme ménopausée qui permettront une meilleure évaluation du risque fracturaire. A plus long terme, ces données nous aideront à identifier des cibles thérapeutiques d'intérêt pour mettre au point des traitements personnalisés de l'ostéoporose, en particulier de la fragilité osseuse liée à l'obésité.

Méthodes : Les altérations métaboliques des acides biliaires, des carnitines et des acides aminés seront évaluées dans les cellules osseuses et les fluides biologiques d'un modèle de rat soumis à un régime obésogène. Leur étude sera approfondie dans un modèle murin Fxr-/- (souris soumises à un régime alimentaire conçu pour compenser les altérations métaboliques). La confirmation des voies métaboliques communes sera ensuite réalisée sur des cultures d’ostéoblastes et d’ostéoclastes humains primaires. Des biomarqueurs métaboliques et liés au microbiote intestinal seront identifiés dans ces 2 modèles précliniques ainsi que chez des femmes ménopausées (étude MICROBONE, 447 femmes de plus de 60 ans recrutées en fonction de leur densité minérale osseuse [DMO] et de leur statut fracturaire) par les dosages biologiques des métabolites et par des méthodes protéomiques/métabolomiques non ciblées. De plus, dans MICROBONE, le lien entre le profil protéomique/métabolomique (surtout les taux d’acides biliaires) et le statut osseux (DMO, microarchitecture osseuse, marqueurs du remodelage osseux, antécédents personnels de fracture) sera analysé en tenant compte du statut du microbiome intestinal (richesse, composition). Nous effectuerons une analyse séparée des biomarqueurs de la perte osseuse liée à une accumulation du tissu adipeux évaluée par l’ostéodensitométrie à rayons X.

Niveau d'originalité : Le rôle des acides biliaires dans la régulation du métabolisme osseux reste peu connu. Nous avons identifié pour la première fois que la perte osseuse induite par un régime obésogène chez le rat est corrélée à des troubles du métabolisme des acides biliaires, des carnitines et des acides aminés. Sur la base de ces résultats, BAMBinO vise à étudier le rôle du récepteur des acides biliaires (FXR) dans le lien entre l’os et le tissu adipeux en utilisant des approches méthodologiques innovantes. La collaboration franco-autrichienne permettra de valider les découvertes obtenues dans les modèles animaux (Graz), chez les femmes ménopausées ostéoporotiques (Lyon) et dans les cellules osseuses humaines (Saint-Etienne). Les biomarqueurs identifiés dans ce projet pourront améliorer la prédiction des fractures dans la pratique clinique. L'analyse proposée ici permettra de découvrir des cibles métaboliques pour développer de nouvelles thérapies pharmacologiques, nutritionnelles ou liées au microbiote intestinal (par ex. probiotiques, alicaments) qui aideront à développer une prise en charge personnalisée de l'ostéoporose.