Pathogénicité des lymphocytes B dans la dommage tissulaire de la Sclérose en Plaques. – PBS-MS

Les lymphocytes B (LB) jouent un rôle essentiel dans la physiopathologie des maladies auto-immunes. Leur déplétion dans la sclérose en plaques (SEP) apporte un bénéfice clinique à la fois au stade des poussées et le stade progressif. Dans le cerveau des patients SEP, les LB sont présentes follicules lymphoïdes ectopiques (ELF) et contribueraient, au stade progressif, à la démyélinisation de la matière grise corticale et à la disparition des neurones. Nous avons identifié un nouveau sous-population de LB inflammatoires, qui est enrichi dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients SEP. Ces LB sont susceptibles au vieillissement et contribuent à la sénescence de l'immunité CD8. Cependant, la nature de cette sous-population LB, leur interaction cellulaire, les mécanismes conduisant à leur mobilisation et l'influence des facteurs environnementaux ou de l'inflammation sur ces cellules B de la SEP restent largement inconnus.
Objectifs
Nos données préliminaires suggèrent que les LB T-bet+ exprimant la protéine 4-1BBL (cellules 4BL) sont des médiateurs importants de SEP. Pour étudier leur implication, nous allons 1) définir la fréquence, le phénotype et la localisation des LB T-bet+ inflammatoires et des cellules 4BL dans la SEP et dans d'autres maladies neurologiques inflammatoires. 2) Établir leur pathogénicité dans des modèles expérimentaux de démyélinisation auto-immune. Et 3) définir les mécanismes immunitaires.
Méthodologie
Nous recrutons des patients non traités au début de la SEP, celles atteints d'autres maladies neurologiques inflammatoires afin d'évaluer la fréquence et le phénotype des LB 4BL et T-bet+ dans le sang périphérique et le LCR en association avec l'activité clinique. Deuxièmement, en utilisant la banque de cerveaux de la SEP à Vienne, nous étudierons la localisation, le phénotype et la prédominance des LB inflammatoires dans divers compartiments du cerveau impliqués dans la SEP récurrente et progressive (méninges, cuffes périvasculaires, parenchyme) et établirons leur interaction avec les lymphocytes T (LT) et les microglies. Troisièmement, des expériences de transfert adoptif dans des modèles murins ont démontré que les LB T-bet+ exprimant 4-1BBL sont encéphalitogènes au contraire des LB T-bet+. Nous utiliserons ce modèle pour étudier les mécanismes moléculaire et cellulaire à l'origine de la pathogénicité de la 4BL. Leur mécanisme d'action se concentrera sur les interactions entre les LT et la microglie. Ces études seront réalisées en utilisant la cytométrie de flux, la transcriptomique spatiale, la scFFPE-RNAseq, la spectrométrie et l'imagerie spectrale de fluorescence.
originalité / d'innovation
Ce projet fournira la première description des LB 4BL et T-bet+ en tant que médiateurs de l'inflammation dans la SEP. La combinaison de l'analyse des cellules sanguines, de l'analyse de ces cellules dans le LCR et les compartiments cérébraux des patients atteints de SEP et de l'évaluation expérimentale de la pathogénicité de ces cellules dans les modèles EAE, en association avec une technologie de pointe, présente un haut niveau d'originalité et est susceptible d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. L'identification des LB 4BL+ et T-bet+ en tant que médiateurs inflammatoires représenterait une innovation significative pour la SEP.
Principaux chercheurs
Cette étude transdisciplinaire est dirigée par deux chercheurs disposant d'un arsenal complémentaire de techniques et de méthodes. Lennart MARS est immunologiste de formation et s'intéresse plus particulièrement à la physiopathologie des maladies auto-immunes spécifiques à certains organes. Il possède une vaste expérience dans l'utilisation de techniques immunologiques et dans la réalisation de modèles animaux pour la sclérose en plaques. Jan Bauer a plus de 30 ans d'expérience dans l'évaluation neuropathologique de la sclérose en plaques et d'autres maladies inflammatoires humaines, ainsi que dans les modèles animaux de sclérose en plaques.