Maladie liée à STAC3: thérapie génique et hyperthermie maligne – STAC3

Contexte scientifique large : La protéine adaptatrice STAC3 est essentielle pour le couplage excitation-contraction des muscles squelettiques et établit deux interactions distinctes avec le senseur de voltage du couplage CaV1.1. Une mutation faux-sens dans STAC3, W284S, perturbe l'une des interactions avec CaV1.1 et provoque la maladie liée à STAC3 (OMIM # 255995). Cette myopathie congénitale autosomique récessive rare, pour laquelle aucun remède ni traitement n'est disponible, se caractérise par une faiblesse musculaire sévère et une susceptibilité à l'hyperthermie maligne.
Hypothèses et objectifs : Les patients affectés portent deux copies de STAC3 muté, alors que chez les individus hétérozygotes, la présence d'une copie fonctionnelle anticipe le développement de symptômes. Nous émettons donc l'hypothèse que l'introduction d'une copie fonctionnelle de STAC3 pour complémenter la mutation génétique associée à la maladie atténuera les symptômes associés. De plus, nous émettons l'hypothèse que l'étude des mécanismes moléculaires conduisant à l’hyperthermie maligne dans la maladie liée à STAC3 améliorera à la fois notre compréhension de la physiopathologie sous-jacente et de la fonction normale de STAC3.
Approche : Premièrement, nous tenterons une thérapie génique avec deux constructions STAC3 dans deux modèles murins de maladie liée à STAC3 : un Stac3 cKO déjà disponible et un nouveau Stac3W280S cKI. Deuxièmement, nous étudierons les bases moléculaires de l’hyperthermie maligne dans les fibres cKI Stac3W280S et les myotubes reconstitués double KO Stac3/CaV1.1.
Originalité et innovation : Aucun remède ni traitement n'est disponible pour la maladie liée à STAC3. L'établissement d'un modèle murin de cette maladie permettra la validation de la thérapie génique in vivo, une étape cruciale pour la mise en place d’essais cliniques dans l’avenir. De plus, l'étude de STAC3 aidera à élucider les facteurs génétiques et moléculaires contribuant à l'hyperthermie maligne et le rôle de STAC3 dans le couplage excitation-contraction du muscle squelettique. Enfin, la combinaison nos expertises en culture cellulaire (Autriche) et modèles animaux (France) nous permettra de corréler les mécanismes cellulaires avec la réponse dans l’organisme, offrant ainsi une vue plus complète de la maladie liée à STAC3 et la physiopathologie de l’hyperthermie maligne.
Principaux chercheurs impliqués : Autriche : les travaux proposés seront réalisés par la postulante (M. Campiglio), un postdoc et un ingénieur. France : Les travaux proposés seront réalisés par les postulants (J. Laporte et J. Böhm), un postdoc et un ingénieur à temps partiel (50%).