Régénération de l’os ischémique par blocage de l’interaction entre les protéines morphogénétiques osseuses 2/4/7 et la protéine Gla matricielle – ICEBERG

L'ostéoradionécrose mandibulaire (ORN), caractérisée par une nécrose osseuse étendue et irréversible, secondaire à des rayonnements ionisants représente une complication grave des traitements de radiothérapie. Une importante ischémie osseuse associée à un contexte cancéreux limite grandement les solutions thérapeutiques pour les patients. Par conséquent, le développement de biothérapies innovantes ciblant à la fois l'ostéogenèse et l'angiogenèse est indispensable pour permettre une réparation osseuse satisfaisante.
Les « Bone Morphogenetic Proteins » 2/4/7 (BMPs), possédant des propriétés angio- et ostéo- géniques, ont été très largement étudiées pour des stratégies de médecine régénérative osseuse. Toutefois, elles sont caractérisées par un coût élevé et l'utilisation de doses supra-physiologiques, de plus, leur rôle pro-prolifératif rendent leur utilisation impossible dans un contexte tumoral.
La protéine GLA matricielle (MGP), inhibiteur spécifique des BMPs de façon dépendante de la proline en position 64 (Pro64) possède également des domaines GLA responsables d’une activité anti-calcification. Nous avons montré que des souris portant une mutation p.P64G (MgpKiPro64) présente une vasculogenèse et une ostéogenèse accrue, sans calcification vasculaire ectopique. Ceci suggère que la modulation de l'interaction BMPs/MGP pourrait favoriser la croissance osseuse et vasculaire sans effets secondaires liés à l’utilisation de BMPs exogènes.
L'objectif de ce projet est 1) de cribler des inhibiteurs peptidiques bloquants l’interaction MGP/BMPs; 2) de fonctionnaliser un substitut osseux injectable; 3) d’évaluer son efficacité dans un modèle d’ORN chez le rongeur.
Ainsi, l’identification précise de la zone d’interaction entre BMPs et MGP, à l'aide d'un inhibiteur de nature peptidique, tout en préservant les domaines GLA, représente une stratégie prometteuse afin d’améliorer la biodisponibilité et donc la bioactivité des BMPs endogènes pour les patients souffrants d’ORN.