Mobiliser les foetales foetales pour cicatriser – FetCHH

Ce projet évalue le potentiel des cellules souches fœtales pour l'amélioration de la santé des femmes. La grossesse, même non aboutie, permet en effet le transfert constant de cellules du fœtus aux mères chez qui elles persistent toute la vie à taux faible. Ces cellules sont bien tolérées par le système immun maternel, contiennent divers types de cellules souches et peuvent ensuite être recrutées vers un organe maternel lésé dont elles adoptent le phénotype, permettant de participer à la réparation de celui-ci. Nous avons montré chez des souris per et post-partum que des cellules fœtales sont toujours recrutées aux sites de plaies avec une chronologie et un phénotype adapté à la cinétique des phases de la cicatrisation. Nous avons caractérisé le pic précoce des cellules fœtales mobilisées. Celles-ci sont myéloïdes et surexpriment 100 fois le récepteur Ccr2 par rapport à leurs équivalents adultes. L’injection de faibles doses, dites physiologiques, du ligand de Ccr2, le Ccl2 en post partum (PP) dans des plaies de souris ayant un retard de cicatrisation aboutit à l’amplification du recrutement de cellules fœtales et restaure le temps de cicatrisation, sans modification de l'homéostasie des cellules adultes. Nous avons aussi mis en évidence une amélioration des ulcères cutanés chez les femmes drépanocytaires en post-partum par rapport aux nullipares. D’autres auteurs ont montré que les antécédents de grossesse mais aussi que le niveau de microchimérisme foetal étaient corrélés à une réduction des risques cardio-vasculaires chez les femmes qui avaient été enceintes. Ces résultats humains ainsi que nos données murines indiquent que les cellules fœtales peuvent améliorer la réparation maternelle en post-partum mais aussi que cet avantage peut être stimulé si le recrutement physiologique de cellules fœtales est amplifié électivement.
Ce projet est donc destiné d'une part à évaluer la nature et l’hétérogénéité des cellules fœtales et de leurs niches en post-partum, à l’état normal ou en cours de réparation ainsi qu'à évaluer les voies de recrutement de ces cellules chez les femmes.
Des analyses par FACS, en imagerie multi-panel sur coupes et en single cell RNA seq seront effectuées sur la peau (normale et plaies) et la moelle osseuse (normale et après traitement cytotoxique par 5 Fluoro-Uracile) à divers temps chez des souris C57Bl6 qui avaient été auparavant gestantes de mâles GFP+/+. Des cultures en colonies de cellules fœtales suivies de greffe dans des souris vierges WT permettront d’étudier leur fonctionnalité. Des études protéomiques sur cellules triées, voire microdisséquées, sont aussi prévues sur des spécimens de moelle osseuse et de peau.
Enfin, nous avons eu l'accord du comité d'éthique pour réaliser une étude clinique humaine cognitive. Celle-ci sera réalisée chez des femmes en post-partum ayant ou non des plaies cutanées. Un génotypage HLA sera réalisé chez des femme et leurs enfants. Dans le sang maternel, les cellules fœtales seront d'abord concentrées par une étape de tri par billes MACS couplées avec un anticorps spécifique d'un antigène HLA foetal non partagé avec la mère. Puis, celles-ci seront récupérées par tri FACS utilisant aussi l’anticorps spécifique d'un antigène HLA foetal non partagé avec la mère. L’analyse en Smart Seq° permettra l’analyse transcriptomique des cellules fœtales issues de femmes avec ou sans ulcères ainsi que de populations souches maternelles. Cela permettra de décrire le transcriptome de cellules fœtales mobilisées en cas de plaies ainsi que l'expression des récepteurs aux chemoattractants dans les populations fœtales et maternelles. Ce travail est donc une étape clé pour décrire le potentiel des cellules fœtales et les moyens moléculaires de les mobiliser dans un tissu lésé à réparer et pourrait constituer une nouvelle stratégie de médecine régénérative pour la santé des femmes qui ont eu une grossesse, quel qu'ait été son devenir, ce qui représente 70% des femmes adultes.