Réduction des lesions d’IRI hépatique par administration de vésicules extracellulaires dérivées de cellules souches immortalisées par hTERT dans un modèle de foie porcin perfusé exvivo en normothermie – Hepa-TERTiZe

La transplantation hépatique est le seul traitement de patients atteints de cirrhose en phase terminale et/ou de tumeur hépatique. Environ 400 greffons hépatiques marginaux sont rejetés par an. Plusieurs pays utilisent des critères étendus pour les donneurs, induisant un excès de risque d'ischémie-reperfusion (IR) associé une dysfonction du greffon et de moins bons résultats fonctionnels. L'inflammation mal contrôlée et la mort cellulaire jouent un rôle central dans les lésions hépatiques induites par l'IR. Le recours à une perfusion normothermique sur machine (PN) permet de réduire l'IR et d’optimiser la réhabilitation des greffons. Parmi les thérapies testées pendant la PN, les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) ont montré des propriétés pléiotropiques atténuant l’IR liée aux greffons hépatiques. Les vésicules extracellulaires dérivées des MSC (MSC-EV) pourraient constituer une approche innovante à des fins d'immunomodulation et de régénération dans la réhabilitation de greffons hépatiques marginaux tout en contournant les écueils liés à l'utilisation des MSC. L’un des obstacles à leur développement clinique reste la variabilité de leurs effets thérapeutiques d’un lot à l’autre et leur bioproduction massive. Nous prévoyons d'évaluer les effets des EV issues de lots présélectionnés de MSC immortalisées par transfection hTERT produites à grande échelle par EverZom© en utilisant un processus compatible avec un grade clinique sur les lésions d’IR générées lors de la PN sur des foies porcins. Nous prévoyons d'étudier les mécanismes d’action des EV issues de MSC immortalisées. Notre hypothèse est que la production d’EV issues de lots présélectionnés immortalisés de MSC résolvent la variabilité inter-lot, et que leur injection pendant la PN pourrait améliorer la fonction du greffon hépatique en atténuant l'IR permettant d'augmenter le nombre et la qualité des greffons hépatiques et d'améliorer le pronostic des patients sur liste d'attente et après transplantation.