Vers une thérapie vasculaire curative pour le déficit en fibrilline-1 : développement d'une stratégie pour prévenir la dégénérescence et réparer la paroi artérielle – FixFib

La fibrilline1 (Fbn1) est une protéine de la MEC et ses microfibrilles servent d'échafaudage au dépôt d'élastine dans la construction de fibres élastiques (FE) soutenant la paroi aortique. Leur nombre diminue avec l'âge, bien que l'élastine soit la protéine la plus stable connue. Le turnover de la Fbn1 est encore inconnu, mais la perte massive de FE résultant de mutations de Fbn1 (syndrome de Marfan (MFS)) montre son rôle essentiel dans le maintien des FE. Les altérations de Fbn1 entraînent anévrismes aortiques et dissections. Il n'existe aucun traitement curatif. La seule solution est la chirurgie le plus souvent à cœur ouvert pour remplacer les parties endommagées de l'aorte.
La Fbn1 interagit avec des dizaines de protéines qui contribuent à ses rôles structurels et fonctionnels. Nos travaux dans le modèle de la rétine de souris ont montré qu'un polypeptide dérivé de la Fbn1 prévient les défauts induits par la déficience en Fbn1 lors de la formation des vaisseaux. Le polypeptide se lie à la matrice provisoire contenant la Fbn1 résiduelle, rétablit le recrutement des partenaires de la Fbn1 et normalise le comportement des cellules en interaction.
Récemment, nous avons montré que la paroi des artérioles contient Fbn1 et élastine, puis que les artérioles ont des lacunes dans la couverture en cellules musculaires lisses et des fuites attestant d'un dysfonctionnement endothélial lorsque la Fbn1 est mutée.
Le but du projet est d'établir si les défauts artériolaires causés par la déficience en Fbn1 peuvent être prévenus et/ou corrigés en utilisant notre outil dérivé de la Fbn1. Il s'agit d’une 1ere étape indispensable en vue de consolider les microfibrilles défectueuses résultant de la déficience en Fbn1. Le projet ouvre la voie à des applications thérapeutiques innovantes basées sur la restauration des FE pour la réparation de la paroi artérielle et à une meilleure compréhension du rôle de Fbn1 dans les anomalies ophtalmologiques.