Modèle 3D avancé de vieillissement de l'ostéogénèse humaine – 3D-eMAGE

Le vieillissement du système osseux mène à la dépendance et à la fragilité de nombreuses personnes dans le monde. Les traitements, les suivis médicaux et les coùts des soins impactent durement le système économique et social. De nombreuses recherches ont donc été impulsées impliquant l’utilisation de modèles expérimentaux in vitro et in vivo. Or la très grande majorité de ceux-ci ont une origine murine. Même si ces modèles ont apporté des réponses, il a des limites imposées par la spécificité d’espèce et par une utilisation raisonnée des modèles animaux. Pour répondre à ce chalenge, nous proposons un nouveau modèle d’étude du vieillissement du système osseux par un modèle entièrement humanisé construit à partir des cellules qui en sont à l’origine, les cellules stromales mésenchymateuses (CSM). Nous avons publié et breveté un protocole de culture qui permet d’obtenir des CSM très immatures capables de s’auto-organiser pour former des sphèroïdes en 3D vascularisées et de structure proche du tissue d’origine, des organoïdes. Nos résultats ont montré qu’à partir de CSM de moelle osseuse (MO), dans ces conditions 3D, il a été possible d’obtenir des structures dont l’organisation et le composition cellulaire étaient proches de la MO humaine et fortement ostéogéniques. Nous avons également observé que des mécanismes bio-mécaniques pouvaient être similaires à celles observées lors de la squelettogénèse. Pour consolider ce modèle, il est nécessaire de comparer ces organoïdes à la MO native telle qu’elle est in vivo de manière extensive par des expériences de transcriptomique à l’échelle de la cellule unique jusqu’à l’étude de l’épigénétisme qui est fortement perturbé par le vieillissement. Nous comparerons des MO de jeunes à des MO de personnes âgées. Pour aller plus loin, nous étudierons les effets de cellules sénescentes sur les organoïdes mais aussi ceux des CSM de MO humaines réjuvénées. Nous découvrirons ainsi les molécules et les mécanismes moléculaires clés dans le vieillissement de l’ostéogénèse. Ces molécules pourront servir comme cibles thérapeutiques ou comme biomarqueurs prédictifs de maladies liées à l’âge. Par ailleurs, nous verrons les effets des cellules réjuvénées sur les cellules sénescentes et donc leurs effets bénéfiques anti-vieillissement. Ce nouveaux modèle peut également servir au criblage de molécules pharmacologiques, en recherche fondamentale mais aussi en thérapeutique en médecine régénérative.
Pour la réalisation de ce projet, nous avons réunis des équipes de recherches reconnues au niveau internationale dans les domaines de l’ostéogénèse humaine, des cellules souches, de l’ingénierie cellulaire et tissulaire, de l’inflammaging, du vieillissement et de la réjuvénation de cellules sénescentes et une équipe transdisciplinaire experte en biologie computationnelle et bio-informatique.