Modélisation multiphysique de la migration confinée – MultiPhysC2M

La mécanobiologie étudie la réponse des cellules et des tissus à l’environnement mécanique au cours de différents processus biologiques. Bien que des avancées majeures aient permis d'observer in vitro le comportement des cellules dans l’espace, les observations sont souvent qualitatives car il est très difficile de quantifier les contraintes, les déformations et les paramètres mécaniques associés à un comportement cellulaire spécifique. La modélisation mécanique et mathématique des comportements cellulaires est donc fondamentale pour explorer un grand nombre de scénarios avec un temps et un coût réduits par rapport aux expériences en laboratoire. De plus, une telle approche permet également de tester des conditions qui ne sont pas réalisables expérimentalement.
Dans ce projet, nous nous concentrons sur la migration cellulaire sous confinement, un processus mécanobiologique qui peut être observé au cours de l'embryogenèse, du remodelage osseux,de la réponse immunitaire ou de l’invasion tumorale. Dans ces différents processus biologiques, les cellules migrent à travers des pores de taille subcellulaire (10-30 µm de largeur) ou subnucléaire (2-10 µm de largeur). Le noyau, qui est l’organite cellulaire le plus volumineux et le plus rigide, joue un rôle critique dans les environnements confinés car il peut ralentir progressivement et voire inhiber la migration cellulaire. De plus, les composants du noyau (la chromatine et les éléments qui constituent l’enveloppe du noyau) ainsi que les liens qui lient le noyau au cytosquelette de la cellule impactent fortement les propriétés mécaniques de la cellule et du noyau et par conséquent la migration cellulaire.
Notre objectif principal est d'étudier l'influence des propriétés mécaniques du noyau et des liens entre le noyau et le cytosquelette sur la migration en milieu confiné. Nous utiliserons des approches expérimentales de biologie et de biophysique pour moduler les composants cellulaires et nucléaires et quantifier l’effet induit sur les capacités migratoires des cellules. La modulation contrôlée i) de l’hétérochromatine, ii) des liens noyau-cytosquelette, et iii) du cytosquelette nous permettra de déterminer comment chaque composant contribue individuellement aux propriétés des cellules. Nous combinerons les résultats expérimentaux avec un modèle multiphysique numérique développé dans le cadre du projet. Ce modèle intégrera les aspects à la fois moléculaires et mécaniques de la migration en milieu confiné. Il sera alimenté par les données expérimentales et validé en comparant ses prédictions aux mesures obtenues avec les différentes approches expérimentales utilisées dans le projet (rhéologie du noyau par pinces optiques, rhéologie de la cellule par microfluidique, migration cellulaire quantitative). Une fois validé, le modèle sera utilisé pour explorer des scénarios difficilement accessibles in vitro ou trop chronophages. Par exemple, nous pourrons moduler à volonté les propriétés mécaniques de la cellule ou de ses éléments individuels, la taille du noyau dans la cellule ou le degré de confinement (structure ou géométrie de l’environnement extérieur). Le modèle établira la corrélation entre la relation contrainte-déformation d’une cellule et ses composantes et sa capacité à migrer sous confinement, permettant ainsi de déterminer les conditions mécaniques requises pour favoriser ou non la migration confinée. D’un côté, notre approche permettra de générer de nouvelles connaissances fondamentales, à savoir une meilleure compréhension des caractéristiques mécaniques du noyau et de ses liens avec son environnement cellulaire comme facteurs clés de la migration confinée. De l’autre côté, elle ouvrira aussi la voie au développement d'outils de diagnostic et de pronostic innovants pour identifier les cellules pathologiques.