La signalisation AETA-dependante des récepteurs NMDA dans la cognition sociale – AETASOCOG

La cognition sociale est un processus nécessaire pour évoluer dans notre société de façon adéquate. Les troubles associés sont caractéristiques de plusieurs maladies psychiatriques, dont la schizophrénie. L’identification des circuits neuronaux et mécanismes moléculaires qui orchestrent ce processus est donc crucial afin de développer des traitements adéquats. Les partenaires de ce projet ont obtenu des données préliminaires solides démontrant l’implication d’une nouvelle voie de signalisation des récepteurs NMDA (NMDARs) régulée par un peptide endogène nommé AETA dans ce processus. Ils ont aussi obtenu des données suggérant qu’une dysfonction de ce mécanisme pourrait contribuer aux altérations de cognition sociale dans la schizophrenie, dans laquelle il existe une dérégulation de la fonction des NMDARs. Le projet consiste à définir le périmètre de cette implication et comment elle contribue aux déficits associés à la schizophrénie. Nous utiliserons deux nouveaux modèles de souris dans lesquels cette voie de signalisation dépendante d’AETA est soit absente, soit exacerbée, et un modèle génétique de schizophrénie. Nous proposons 3 objectifs :

Objectif 1 : Par optogénétique ciblée couplée à l’électrophysiologie de patch sur ces nouveaux modèles de souris où les niveaux d’AETA sont modulés, nous allons identifier comment cette voie de signalisation régule les NMDARs des neurones glutamatergiques et interneurones des circuits sous-tendant la mémoire sociale, notamment dans les structures CA2 et mPFC. Dans cet axe, nous allons particulièrement nous intérésser à deux synapses excitatrices et un type d’interneurones, les neurones exprimant la parvalbumine, qui sont hautement impliqués dans l’encodage des mémoires sociales.

Objectif 2 : Définir l’étendue des déficits de cognition sociale dans les modèles murins d’AETA par analyse comportementale et corréler ces déficits à des altérations d’activité de ces réseaux par analyse d’activité calcique in vivo avec utilisation de miniscopes. Dans cet axe, nous allons étudier en particuler deux aspects de la cognition sociale que sont les interactions sociales et la mémoire sociale. Nous allons aussi étudier cette dynamique calcique in vivo dans deux réseaux de neurones hautement impliqués dans l’encodage de ces comportements que sont les zones CA1 et CA2 de l’hippocampe et le corte prefrontal grace à l’utilisation de probes qui sondent les variations de calcium du type GCAMP.

Objectif 3 : Définir l’implication de cette voie de signalisation dépendente d’AETA dans les déficits de cognition sociale identifiés dans le modèle murin de schizophrénie et tester s’il est possible de résorber ces déficits en modulant les niveaux d’AETA. Nous utiliserons un modèle génétique murin de schizophrenie, les souris 22q11DS. Pour avancer sur le potential translationel de ces résultats chez l’homme, nous allons aussi étudier si les niveaux d’AETA sont modulés dans le cerveaux des patients schizophreniques par analyse d’immunoblotting.

Ces résultats permettront de caractériser l’importance de la nouvelle voie de signalisation des récepteurs NMDA par AETA dans la cognition sociale et d’identifier son potentiel comme cible thérapeutique pour contrer les déficits associés, notamment dans la schizophrenie.