La bascule membranaire : une voie de colonisation pour Vibrio choléra – SWIT-CH

À ce jour, on estime à 2,9 millions le nombre de cas de choléra par an, entraînant 95 000 décès. Pour tenter de remédier à cette situation, l'OMS s'est fixé un objectif ambitieux : éliminer le choléra des zones à haut risque d'ici à 2030.

L'une des raisons du succès de Vibrio cholerae, l'agent pathogène du choléra, est que cette bactérie peut réguler précisément l'expression de ses gènes pour croître dans des environnements pauvres en nutriments, et plus particulièrement dans des environnements pauvres en phosphate. Pour survivre à la limitation en phosphate inorganique, V. cholerae régule les gènes appartenant au régulon Pho et remodèle sa membrane à l'aide du système de régulation à deux composants PhoBR. Alors que la grande majorité des eaux marines sont limitées par des nutriments essentiels tels que le phosphate inorganique, les zones côtières sont soumises à des vagues de phosphate. V. cholerae est régulièrement retrouvé comme organisme persistant dans les zones côtières. De plus, des études antérieures ont montré que V. cholerae et d'autres bactéries pathogènes intestinales incapables de "sentir" une faible concentration en phosphate dans l'intestin sont moins efficaces pour le coloniser. La compréhension mécanistique des concessions physiologiques associées au remodelage de la membrane de V. cholerae en réponse à la privation en phosphate inorganique n'a pas encore été explorée. Le projet SWIT-CH se concentrera sur la compréhension du rôle potentiellement clé du remodelage membranaire associé au système PhoBR dans l'adaptation et la persistance de V. cholerae dans les environnements marins et lors de son interaction avec les cellules phagotrophes et intestinales menant à l'infection.

Pour répondre à cette question, le projet SWIT-CH fournira tout d'abord une image complète du remodelage de la membrane de V. cholerae en réponse à une limitation en phosphate en utilisant des approches ‘omiques’ telles que la lipidomique, la glycomique et la protéomique. Cela nous permettra de générer des mutants dans la voie du remodelage membranaire afin d'identifier les gènes impliqués dans ce ‘switch’ membranaire. Deuxièmement, les souches de type sauvage et les mutants dans la voie du remodelage membranaire seront utilisés pour déterminer le mode de vie de Vibrio cholerae dans l'environnement marin en fonction de la disponibilité en phosphate. De même, l’utilisation de protistes hétérotrophes prédateurs couplé aux souches sauvages et mutantes permettront également d’identifier le risque de transfert dans la chaîne trophique. Troisièmement, ces mêmes souches de V. cholerae sauvages et mutantes seront utilisées pour tester si V. cholerae incapable de remodeler sa membrane peut échapper à l'immunité innée de l'hôte et quelle est sa capacité à coloniser un intestin modèle. Enfin, nous utiliserons des bio-reporters fluorescents pour déterminer le stade spécifique dans lesquelles les conditions de faible concentration en phosphate déclenchent le système PhoBR et par conséquent quand les bactéries commencent à remodeler leurs membranes au cours du processus d'infection.

Globalement, ce programme aventureux combinant des études écologiques et pathogéniques démontrera que V. cholerae utilise un mécanisme principal, le remodelage membranaire en réponse à la limitation en phosphate, pour gouverner l'adaptation et la persistance dans l'environnement marin, le transfert trophique et l'infection intestinale. Enfin, en apportant une compréhension mécanistique du remodelage membranaire en réponse à la limitation en phosphate inorganique, ce projet permettra également de mieux gérer le risque environnemental associé aux épidémies de V. cholerae et de développer des thérapies capables de cibler plus efficacement la membrane bactérienne.