Exploration à l'échelle atomique du paysage énergétique complexe des protéines grâce à des outils innovants de RMN haute-pression et enrichis par l'intelligence artificielle. – EnergyLandByNMR

Les protéines sont naturellement dynamiques et adoptent diverses conformations, souvent de manière transitoire, pour assurer leurs fonctions. De nombreuses techniques biophysiques actuelles ne permettent pas d’observer ces états conformationnels éphémères. Cependant, malgré leur faible population, ces états jouent un rôle déterminant dans de nombreux processus biologiques. Le projet "EnergyLandByNMR" ambitionne de combler cette lacune en allant au-delà des représentations 3D statiques pour explorer en profondeur la dynamique conformationnelle des protéines au niveau atomique. En associant des méthodes de pointe de spectroscopie RMN à des techniques de calcul pilotées par l'IA, la recherche proposée vise à décoder les processus d'échange complexes propres aux biomolécules. Les principaux objectifs de ce projet sont : 1) la conception d'expériences CEST améliorées, optimisées pour la détection des dynamiques d'échange complexes ; 2) l'utilisation de méthodologies d'apprentissage automatique pour analyser efficacement les données RMN d'échange chimique; et 3) l'intégration de modèles cinétiques sensibles à la pression dans le logiciel ChemEx afin de tirer parti du potentiel de la RMN haute pression pour sonder le paysage énergétique des protéines. Une application spécifique de cette méthode intégrée sera l'exploration du domaine de liaison à l'ATP de la chaperonne humaine HSP90, une cible thérapeutique clé. Étant donné le rôle de HSP90 dans la prolifération tumorale, une compréhension plus profonde de son paysage conformationnel dynamique et des moyens par lesquels les ligands peuvent l'influencer pourrait révolutionner la conception de ligands thérapeutiques. En somme, "EnergyLandByNMR" s'efforce d'offrir une perspective dynamique et complète sur les paysages énergétiques biomoléculaires, jetant ainsi les bases pour un développement médicamenteux sophistiqué et repoussant les frontières de la biologie structurale.