Recherche préclinique sur les biomarqueurs neurodéveloppementaux basés sur les ultrasons fonctionnels – PROFouNd

De nombreux troubles neurodéveloppementaux sont associés à des perturbations des interactions fonctionnelles entre les zones cérébrales. Cela fait de l'évaluation quantitative et non invasive de ces interactions un biomarqueur potentiel efficace pour assurer une détection précoce et un meilleur pronostic de ces pathologies. Cependant, les limites des techniques de neuro-imagerie actuellement disponibles en termes de résolution spatio-temporelle et d'applicabilité clinique ont entravé le large déploiement clinique d'un tel diagnostic basé sur la connectivité fonctionnelle.
Notre projet relève ce défi en développant la connectivité fonctionnelle spatio-temporelle (STFC), une caractérisation innovante de l'activité cérébrale à plusieurs échelles (mésoscopique à grande échelle) qui devrait offrir une sensibilité et une spécificité sans précédent. Elle s'appuie sur la neuro-imagerie fonctionnelle par ultrasons (fUS), une modalité d'imagerie cérébrale de pointe à fort potentiel translationnel, et sur des techniques de post-traitement innovantes axées sur l'activité cérébrale propagative. L'objectif final est d'identifier des biomarqueurs potentiels du STFC basés sur le fUS pour les maladies neurodéveloppementales, adaptés à l'imagerie néonatale préclinique et clinique.

Premièrement, nous développerons un ensemble d'outils descripteurs conçus pour capturer spécifiquement l'activité propagative dans les données neuronales (optique et fUS) et nous élaborerons une technique de mesure de la STFC reposant sur ces descripteurs afin d'estimer les schémas spatio-temporels propagatifs répétitifs. Deuxièmement, nous évaluerons les performances de ces méthodes dans l'évaluation de la dynamique corticale spontanée associée à des états internes distincts (par exemple, actif, calme, phases de sommeil, sédation) en utilisant des données d'imagerie optique calcique et intrinsèque enregistrées de manière synchrone chez des souris GCaMP6. Cette étape sera cruciale pour garder le descripteur spatio-temporel le plus pertinent (robustesse, reproductibilité) de l'activité propagative corticale extraite à la fois des signaux neuronaux et des signaux liés à l'hémodynamique. Elle permettra également de mieux caractériser la façon dont l'hémodynamique, qui peut être observée de manière non invasive par échographie fonctionnelle (fUS), est liée à l'activité neuronale sous-jacente (imagerie calcique). En outre, la technique sera également utilisée pour évaluer les états internes chez les furets à l'aide d'ultrasons fonctionnels, étant donné que les furets ont un cerveau de taille moyenne et un cortex plié présentant une homologie plus étroite avec les humains pour ce qui est des régions frontales et sensorielles.

Notre objectif final est de valider le fait que la STFC basée sur le fUS peut marquer efficacement les états pathologiques du cerveau. Nous évaluerons le potentiel de la STFC appliquée aux données fUS en tant que biomarqueur précoce des maladies neurodéveloppementales dans un modèle préclinique inter-espèces (souris et furets). Nous mettrons en œuvre le modèle d'activation immunitaire maternelle (MIA) dans ces deux espèces, puis nous suivrons les signatures spécifiques du STFC qui mettent en évidence des altérations de la dynamique cérébrale spontanée chez le jeune adulte (souris et furets) et aux stades périnataux (furetons à P5-P12). A partir des biomarqueurs définis chez le furet, nous rechercherons ensuite des signatures STFC comparables dans les données fUS acquises chez les nouveau-nés humains (via un essai clinique externe à cette proposition ANR).
Ce projet comblera le fossé entre les modèles animaux et les nouveau-nés humains pour révéler les indicateurs précoces des maladies neurodéveloppementales avec un nouveau type de biomarqueurs analytiques, offrant la possibilité d'une intervention opportune et de meilleurs résultats à long terme pour les personnes affectées.