RNA targeting for the treatment of Ciblage d’ARN pour le traitement du syndrome du X fragile : validation de cible vers la découverte de nouveaux médicaments – TREAT-X

Les protéines représentent les principales cibles de la plupart des médicaments actuellement sur le marché, mais ces protéines ne représentent qu'une petite fraction du génome humain, ce qui limite le champ de la chimie médicinale. La prise en compte des ARN en tant que cibles potentielles offre des nouvelles perspectives thérapeutiques pour traiter des pathologies à ce jour incurables. Ce projet vise à valider de nouvelles cibles ARN afin d’atténuer les symptômes associés aux troubles du neurodéveloppement, tels que le syndrome de l'X fragile (SXF), grâce à l'utilisation de petites molécules ciblant les transcrits d'ARN messager (ARNm) dérégulés. Le SXF, principale cause monogénique des troubles du spectre autistique (TSA), manque de traitements efficaces, et représente une urgence thérapeutique. Le SXF résulte de l'absence de la protéine messagère ribonucléoprotéique fragile 1 (FMRP), une protéine de liaison à l'ARN cruciale pour la modulation de la traduction des protéines synaptiques. Grâce à une analyse moléculaire approfondie, de nombreux ARNm cibles de la FMRP, caractérisés par des séquences riches en G susceptibles de former des G quadruplexes (G4), ont été identifiés. L'absence de FMRP dans le SXF entraîne une dysrégulation de ces ARNm contenant des G4, contribuant à la pathologie. En exploitant un modèle cellulaire avec une expression réduite de la FMRP, un criblage phénotypique a permis d’identifier des composés thérapeutiques potentiels capables de restaurer la différenciation neuronale aberrante. Ce projet vise à valider l’ARN en tant que cible thérapeutique pour le traitement du SXF et à développer des ligands d'ARN pour stabiliser ces structures, imitant le rôle physiologique de la FMRP et restaurant l'inhibition de la traduction. Les objectifs clés incluent la validation des ARNm cibles, l'optimisation des composés pour une efficacité accrue et l’absence de toxicité, l'évaluation des effets sur la régulation de la traduction et l'évaluation de l'activité biologique dans des modèles cellulaires de SXF. Cette stratégie innovante promet de développer de nouveaux traitements et des outils chimiques pour approfondir la compréhension de la pathophysiologie du SXF.