AGR2 est un acteur pathogénique des maladies inflammatoires chroniques intestinales – PDI2

Le projet cherche à montrer l’importance de neutraliser l’action extracellulaire de la protéine AGR2 (eAGR2) dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) par l’utilisation d’un anticorps spécifique développé par une Biotech Française Thabor Therapeutics. Cette protéine, résidente du réticulum endoplasmique, appartient à la famille des protéines disulfide isomérases et est exclusivement exprimée dans les cellules épithéliales mucosécrétantes où elle participe au contrôle qualité des mucines. Dans des conditions pathologiques, AGR2 est anormalement sécrétée et acquiert des gains de fonctions. Nous et d’autres équipes ont récemment montré le rôle instrumental d'AGR2 dans le développement des MICI et sa capacité à induire des réponses inflammatoires et fibrosantes lorsqu’elle est sécrétée dans le milieu extracellulaire. Nous émettons l’hypothèse que la neutralisation d’eAGR2 par un anticorps spécifique représente un levier efficace pour limiter ses effets délétères et ainsi restaurer l’homéostasie intestinale.
Les objectifs de l’étude sont de
1- déchiffrer le mode d’action de la protéine eAGR2 sur les principaux types cellulaires impliquées dans les MICI en identifiant les partenaires/récepteurs interagissant avec la forme eAGR2 par une approche de biotinylation de proximité couplée à de la spectrométrie de masse,
2- d’évaluer l’impact de la sécrétion d’AGR2 sur le phénotype gastrointestinal en utilisant un modèle transgénique de souris développé au laboratoire surexprimant de façon conditionnelle et ciblée (recombinase sous la dépendance du promoteur Villine) la forme sauvage ou mutante d’AGR2 (WT ou E60A forme secrétée).
3- D’évaluer l’expression tissulaire et circulante d’AGR2 dans les fluides (serum, selles, urine) de patients avec MICI et de corréler son expression à la sévérité des maladies.
Le projet fédère trois partenaires qui ont déjà collaboré et qui possèdent des compétences complémentaires pour le projet.