Développement d'un antigène universel comme cible pour les thérapies par macrophages à récepteur antigénique chimérique – ICARE

La thérapie cellulaire par récepteurs antigéniques chimériques (CAR) représente une avancée révolutionnaire en immunothérapie cellulaire, démontrant une efficacité clinique remarquable dans les cancers hématologiques. Cependant, sa mise en œuvre plus large est entravée par plusieurs défis, le principal obstacle étant la faible spécificité des antigènes cibles pour les cellules malades, ce qui conduit souvent à une toxicité significative dans les tissus sains. L’antigène cible idéal devrait présenter une expression restreinte et homogène au sein des cellules ciblées, un critère rarement rencontré en pratique. Pour remédier à cette limitation, le projet ICARE a pour but de créer un nouvel antigène, adapté pour répondre à ces critères stricts, améliorant ainsi l’efficacité des thérapies CAR dans diverses maladies. En se concentrant initialement sur le glioblastome, un cancer solide agressif avec des modalités de traitement limitées, notre projet vise à démontrer la faisabilité. Cependant, notre vision à long terme s’étend à l’application potentielle de cette stratégie dans diverses pathologies. Pour ce faire, nous concevrons un antigène étranger distinct de toutes les protéines humaines, garantissant spécificité et sécurité. Dans notre quête de ciblage spécifique des cellules de glioblastome, nous utiliserons des virus adéno-associés dirigés vers le cerveau comme vecteurs pour délivrer le transgène de l’antigène étranger dans les cellules receveuses. De manière importante, l’utilisation d’un promoteur régulé par l’hypoxie garantira une expression antigénique exclusivement dans le microenvironnement tumoral hautement hypoxique, améliorant la spécificité et minimisant les effets hors cible. De plus, l’utilisation d’un promoteur spécifique au tissu restreindra encore davantage l’expression au tissu cible. De plus, nous développerons des CAR-macrophages pour cibler et éliminer efficacement les cellules exprimant l’antigène étranger. Compte tenu de la prévalence des macrophages parmi les cellules immunitaires infiltrant les tissus malades, en particulier dans le cancer, les CAR-macrophages offrent une approche prometteuse pour surmonter les limitations associées aux lymphocytes T. De plus, reconnaissant le défi d’atteindre une couverture tumorale complète avec un seul vecteur de délivrance d’antigène, les CAR-macrophages sont positionnés pour jouer un rôle crucial. En ingérant les cellules tumorales et en présentant les antigènes aux lymphocytes T, les CAR-macrophages peuvent raviver la réponse immunitaire anti-tumorale endogène, éliminant ainsi à la fois les variants tumoraux exprimant l’antigène étranger et ceux qui en sont dépourvus. En abordant les défis de la spécificité antigénique et de l'efficacité des lymphocytes T CAR dans les tissus solides, le projet ICARE vise à ouvrir la voie à des applications plus larges des thérapies CAR au-delà des maladies hématologiques. Grâce à des stratégies innovantes et multidisciplinaires, nous aspirons à révolutionner l'immunothérapie cellulaire et à débloquer de nouvelles voies pour le traitement de diverses maladies.