Un nouveau système d’édition pour une modification précise du génome – ALGENSICKLE

Favoriser le mécanisme de Réparation Dirigée par l'Homologie (HDR) dans le cadre de l’édition précise de gènes constitue une approche très prometteuse afin de corriger des mutations ou d'insérer des séquences d'ADN spécifiques dans le locus d’origine (knock-in). Cependant, plusieurs obstacles subsistent, particulièrement la faible efficacité des technologies actuelles qui visent à favoriser ce processus. De plus, en cas d’échec de ce processus HDR, la voie de réparation de l’ADN non homologue (NHEJ), très efficace, peut prévaloir et générer des mutations indésirables pouvant ainsi, par exemple, inactiver plutôt que corriger un gène. Dans le programme présenté, nous utiliserons et optimiserons un nouveau système propriétaire d’édition génétique conçu pour améliorer l’efficacité du HDR et réduire les événements indésirables dus au NHEJ. Nous appliquerons cette stratégie pour corriger la mutation à l’origine de la drépanocytose, l'une des maladies génétiques les plus courantes dans le monde. La drépanocytose est causée par une mutation ponctuelle affectant le gène de la bêta-globine, provoquant une polymérisation de l'hémoglobine qui affecte fortement le fonctionnement des cellules érythroïdes. En particulier, nous testerons ce système d'édition génétique dans des Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) provenant de patients atteints de drépanocytose. Nous évaluerons ensuite la persistance éventuelle du phénotype « malade », c'est-à-dire en faucille, dans la descendance issue des CSH génétiquement modifiées ainsi que la sécurité de cette approche thérapeutique in vitro et in vivo. Ce programme qui a pour objectif de remplacer le gène défectueux de la Bêta-globine, se singularise de plusieurs approches actuelles de traitement de la drépanocytose qui visent plutôt à réactiver l'expression de l'hémoglobine fœtale chez l'adulte. Enfin, Il ouvre également la voie au traitement potentiel d’autres maladies génétiques.