Lactames tricycliques spiraniques pour le traitement des infections à mycobactéries non-tuberculeuses. – TriSLa-4-NTM

Les infections causées par les mycobactéries non tuberculeuses (MNT) sont en constante augmentation, non seulement chez les patients atteints de mucoviscidose ou immunodéprimés, mais également chez des individus immunocompétents. Ces infections représentent un défi majeur en santé publique, leur traitement utilisant des antibiotiques possédant une activité suboptimale, conduisant souvent à un échec thérapeutique. Les principales MNT impliquées dans les pathologies pulmonaires humaines sont les complexes Mycobacterium avium (MAC) et Mycobacterium abscessus (MABS). Du fait de leur résistance naturelle à de nombreux antibiotiques, à laquelle s’ajoute des résistances acquises, il apparait crucial de développer de nouvelles molécules actives contre ces deux pathogènes.

Les protéines de la chaîne de transport d'électrons (CTE) sont apparues récemment comme des cibles prometteuses pour le développement de nouveaux antibiotiques efficaces contre les mycobactéries. Récemment, des recherches menées par les membres du consortium actuel ont identifié et caractérisé une nouvelle classe de molécules antituberculeuses, appelées Spirolactames Tricycliques (TriSLa), qui sont de puissants inhibiteurs des NADH-déshydrogénases de type II (Ndh-2) de la CTE. Ces études, étayées par un important programme de chimie médicinale, ont généré plus de 250 analogues TriSLa. Le profilage in vitro de ces composés a révélé que ces molécules sont également actives vis-à-vis de MAC et MABS, offrant ainsi un potentiel de développement innovant pour le traitement de ces mycobactéries extrêmement difficiles à éradiquer. Fort des connaissances déjà acquises concernant les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques favorables des composés TriSLA chefs de file, le consortium « TriSLa-4-NTM » propose d'accélérer le développement d'un candidat préclinique efficace de cette famille de molécule pour le traitement des maladies pulmonaires causées par MAC et MABS.

Pour atteindre ces objectifs, les 4 partenaires du consortium, qui possèdent des expertises complémentaires en chimie médicinale, développement de principes actifs, pharmacologie, génétique mycobactérienne et développement de modèles animaux à MNT, a structuré son pipeline de R&D autour de 3 groupes de travaux interconnectés. Premièrement, le mécanisme d'action et le profil in vitro des TriSLa sur MAC et MABS seront évalués; ces études incluront également des travaux sur l'importance de la composition du milieu de culture sur l'activité des TriSLa ainsi que la manière dont les TriSLa agissent en combinaison avec d'autres antibiotiques. Deuxièmement, la génomique fonctionnelle permettra de déterminer le caractère essentiel et la vulnérabilité de Ndh-2 chez MAC et MABS, à la fois in vitro et dans un contexte infectieux. A noter que MAC possède deux homologues Ndh-2 tandis que MABS n'en possède qu’un seul. Nous déterminerons également si des gènes du MABS ont un impact sur l'efficacité des TriSLa. La troisième tâche sera consacrée à la synthèse et au profilage pharmacocinétique/ADME de nouveaux analogues TriSLa afin de sélectionner un candidat optimisé pour des études d'efficacité chez le poisson-zèbre, de présenter la preuve de concept dans des modèles murins d'infection pulmonaire à MABS/MAC, de déterminer sa dose minimale efficace ainsi que son activité en association avec d'autres antibiotiques.

L'objectif principal de TriSLa-4-NTM sera de fournir un ensemble de données bien caractérisées concernant des inhibiteurs TriSLa optimisés et efficaces dans des modèles pré-cliniques murins d'infection aux MNT ; le but ultime étant de proposer un candidat clinique pour le traitement des infections pulmonaires à MNT. Par ailleurs, ces recherches renforceront l’expertise de ce consortium en France en matière de modèles animaux pour les infections à MNT, expertise essentielle pour le développement d’antibiotiques contre les MNT.