Tregs armés, blindés et ciblés pour la promotion d'une tolérance immune robuste – ARMSTRONG

La thérapie cellulaire régulatrice offre un espoir de s'affranchir de l'immunosuppression au long cours et de ses complications infectieuses et néoplasiques, en particulier chez les transplantés d’organe. Néanmoins, les premières études cliniques évaluant la faisabilité et l’efficacité de thérapies cellulaires régulatrices en transplantation ont montré des résultats mitigés. La difficulté à isoler et produire des cellules T régulatrices spécifiques du donneur est un premier goulot d’étranglement. Par ailleurs, le déclin rapide des cellules régulatrices après transfert, en lien avec le manque d’interleukine 2, essentielle à leur survie, prolifération et stabilité, explique leur incapacité à inverser la réponse alloimmune, spontanément orientée vers le rejet. Nous proposons de réunir 3 technologies de thérapie génique, inventées par deux partenaires, académique et industriel, pour produire un produit de thérapie cellulaire régulatrice final armé, blindé et ciblé. Une addition de gène octroie l’indépendance des cellules vis-à-vis du besoin en IL-2 (armé), conférant une meilleure expansion, un gain de stabilité, et la capacité d’induire une tolérance infectieuse. L’invalidation de la cible d’une immunothérapie tolérogène (approuvée par le FDA) dans les cellules (blindé) permet de les enrichir considérablement in vivo par son administration. Enfin, l’ingénierie CAR (chimeric antigen receptor) permet de conférer une spécificité vis-à-vis d’un antigène du donneur (ciblé). Nous voulons montrer la capacité de ces cellules à induire la tolérance en transplantation, en utilisant des modèles précliniques très pertinents de maladie du greffon contre l’hôte et rejet de greffon cutané chez la souris complètement humanisée. Notre stratégie combinée permet une inversion du rapport de forces entre réponses effectrices et régulatrices spécifiques du donneur, avec un nombre limité de cellules administrées, simplifiant le transfert clinique et réduisant le coût de production.