Développement rationel de petites molécules modiafiant l'épissage des ARNs – EpiCor

La correction spécifique de l'épissage d'ARN à l'aide de petites molécules est un domaine émergent de la découverte de médicaments. Cette approche a commencé à fournir des solutions thérapeutiques contre les maladies héréditaires. Dans ce contexte, nous avons décrypté le mode d'action de la première petite molécule qui corrige l'épissage du gène SMN2 et fourni le premier traitement disponible par voie orale pour l'amyotrophie spinale, un syndrome neuromusculaire dévastateur. Les petites molécules, SMN-C5 et Risdiplam®, agissent comme des colles moléculaires entre la première particule de la machinerie d’épissage (U1 snRNP) et le site d'épissage en 5' contenant une adénine en position -1 de l'exon 7 du gène SMN2, permettant ainsi de produire de la protéine SMN fonctionnelle. Nous avons nommé ce mécanisme "réparation du non-appariment du site d'épissage en 5' ". Étant donné que de nombreuses maladies humaines, y compris certaines maladies héréditaires et cancers, proviennent de mutations du site d'épissage en 5', nous sommes convaincus que le mécanisme de réparation du non-appariment du site d'épissage en 5' pourrait être utilisé pour développer des approches thérapeutiques innovantes. Notre recherche vise à comprendre la sélectivité génique des modificateurs d'épissage disponibles et à concevoir de nouvelles molécules ayant de nouvelles spécificités génétiques. Nous examinerons la diversité chimique des modificateurs d'épissage agissant sur les sites d'épissage en 5' contenant une adénine en position -1, étudierons les mécanismes moléculaires de la dépendance à l'élément riche en purine des modificateurs d'épissage SMN2 et découvrirons de manière rationnelle de nouveaux modificateurs d'épissage agissant sur les sites d'épissage 5' ayant une uracile ou une cytosine en position -1. Nous souhaitons établir les bases fondamentales de cette nouvelle classe de molécules thérapeutiques, étendre leurs champs d’applications et espérons des avancées biomédicales majeures.