Ciblage de la cytidine désaminase avec un anticorps dégradeur intracellulaire pour combattre la chimiorésistance dans les cancers – NanoDegradRESIST

Malgré les progrès réalisés dans le traitement des cancers, la résistance aux chimiothérapies reste un problème majeur dans les thérapies anticancéreuses. En effet, la résistance aux thérapies est responsable de la plupart des rechutes du cancer, l'une des principales causes de décès de la maladie. Il est donc essentiel de mieux comprendre ces mécanismes de résistance afin d'identifier de nouvelles cibles et de définir des approches thérapeutiques efficaces pour améliorer la prise en charge des patients. Les anticorps intracellulaires, anticorps exprimés dans les cellules, constituent une voie intéressante pour accélérer ce processus. Les avantages de ce type d’anticorps sont que leur haute affinité et spécificité peuvent être exploitées pour moduler la fonction de protéines intracellulaires qui sont difficiles à traiter par des approches conventionnelles. Les analogues de désoxycytidine (gemcitabine, cytarabine) constituent une classe importante de chimiothérapies utilisées dans différents cancers, tels que les cancers du pancréas et du poumon ou la leucémie myéloïde aiguë. Néanmoins, des mécanismes de résistance limitent leur efficacité. De façon intéressante, la cytidine désaminase (CDA) a été identifiée comme un régulateur clé de la résistance à ces agents en favorisant leur désamination et leur inactivation. Cependant, les inhibiteurs actuels ciblant le site actif de la CDA ont une efficacité limitée et/ou des problèmes de spécificité. Par conséquent, notre projet vise à développer une approche thérapeutique innovante utilisant un anticorps dégradeur intracellulaire puissant et spécifique de la CDA. Cette molécule devrait fournir une solution thérapeutique contre la chimiorésistance aux analogues de désoxycytidine dans les cancers. Ce projet englobera les étapes de validation in vitro et in vivo, l'exploration de potentiels mécanismes de résistance acquis qui pourraient survenir en réponse à cet anticorps et l'administration de cette protéine intracellulaire thérapeutique dans les tumeurs. Les résultats de ce projet pourront être appliqués à d'autres cibles et/ou d'autres maladies.