Dévelopement d'un agoniste du récepteur de l'ocytocine: vers un candidat préclinique pour le traitement de l'autisme et des troubles de l'interaction sociale – OT-ism

L'objectif de ce projet est de concevoir rationnellement un candidat préclinique optimisé pour le traitement des troubles du spectre autistique (TSA). Le TSA est un trouble du neurodéveloppement complexe diagnostiqué en présence de symptômes primaires, à savoir une communication et une interaction sociales altérées ainsi qu'un répertoire restreint et répétitif de comportements (American Psychiatric Association, 2013).
De nombreuses publications chez l'animal et chez l'homme valident le récepteur (OTR) de l'ocytocine (OT) comme cible thérapeutique pour développer un traitement des déficits d'interaction sociale dans les TSA. Nous avons déjà développé et publié les premiers agonistes non peptidiques de ce récepteur, actifs dans un modèle murin de la pathologie. Des agonistes de deuxième génération, plus puissants que l'OT lui-même dans les modèles de TSA, ont été découverts et brevetés. Ils sont puissants, sûrs et spécifiques à l’exception d’une activité agoniste sur un récepteur de la même famille qu’OTR, le récepteur V2 (V2R) de l’arginine-vasopressine (AVP). L’activation de ce dernier provoque une activité antidiurétique non-voulue.
Notre objectif spécifique est d'utiliser les structures de cryo-microscopie électronique (cryo-EM) des deux récepteurs dans leur état actif pour concevoir rationnellement une troisième génération d'agonistes de l'OTR, dépourvus d'effets indésirables liés au V2R, en tant que bons candidats précliniques pour le traitement des TSA.
Ce projet associe trois équipes aux compétences très complémentaires qui ont déjà contribué aux premières phases du projet avec synergie et efficacité.
Il s'inscrit parfaitement dans l'une des sept priorités stratégiques définies par le gouvernement français pour cet appel à projets, à savoir l'Autisme au sein des troubles du neurodéveloppement.