Des conjugués entre des sidérophores et des complexes d'or(I) : des chevaux de Troie contre les bactéries Gram-négatives pathogènes – RHEINGOLD

Les bactéries pathogènes ont toujours été un péril pour l'humanité et la découverte des antibiotiques a permis d'éradiquer les épidémies bactériennes. Néanmoins, l'être humain est confronté à des infections de plus en plus résistantes. Le développement de nouveaux antibiotiques est donc primordial, en particulier contre les bactéries Gram-négatives dont les souches résistantes conduisent à des impasses thérapeutiques. Les antibiotiques actuels sont majoritairement organiques et les molécules organométalliques semblent, elles, réservées au traitement de pathologies comme le cancer. Cependant, la toxicité des antibiotiques de dernier recours utilisés actuellement rend désormais les composés organométalliques compétitifs. En particulier les complexes d’or(I) ont montré des propriétés bactéricides impressionnantes sur des pathogènes Gram-positifs mais ils traversent difficilement l’enveloppe des bactéries Gram-négatives. Les voies bactériennes d’assimilation du fer sont des « portes » dans l’enveloppe pour qui en possède les clefs. Les sidérophores, molécules chélatrices de fer secrétées par les bactéries, utilisent ces voies pour transporter le fer au travers de l’enveloppe vers l’intérieur de la bactérie. Les sidérophores peuvent donc servir de vecteurs pour introduire l’or(I) dans les bactéries Gram-négatives par une stratégie de cheval de Troie. Dans notre approche les propriétés ferro-chélatrices des vecteurs sont conservées et un complexe d’or(I) est conjugué au sidérophore. La reconnaissance du sidérophore ferrique par les transporteurs membranaires bactériens entrainera l’import de l’ensemble du conjugué à l’intérieur de la bactérie. Cette stratégie devrait permettre, tout à la fois, d’améliorer la pénétration des complexes organométalliques au travers des membranes bactériennes et de limiter la toxicité périphérique pour l’hôte. Les vecteurs utilisés dans notre approche sont des analogues de l’entérobactine, de la deferroxamine B (DFOB), de la pyoverdine ou de la pyochéline, quatre sidérophores utilisés par des pathogènes Gram-négatifs et particulièrement par P. aeruginosa. Ces vecteurs seront synthétisés dans l’équipe du partenaire 1 (Dr. Gaëtan MISLIN, UMR7242 BSC, Illkirch) et seront dotés de fonctions alcynes ou azotures. Ces fonctions seront utilisées pour la conjugaison des complexes d’or(I) par cycloaddition azoture-alcyne (CAA, chimie click). Ces complexes d’or(I) seront préparés par le partenaire 2 (Dr. Sylvain GAILLARD, UMR6507 LCMT, Caen) notamment sous la forme de carbène N-hétérocycliques (NHC). Les conjugués synthétisés dans le cadre du présent projet seront testés par le partenaire 3 (Pr Katy JEANNOT, UMR6249 Besançon) principalement sur P. aeruginosa. Ce criblage sera ensuite étendu à d’autres bactéries pathogènes en mettant l’accent sur les agents pathogènes critiques à Gram négatif à partir d’une collection d’isolats cliniques résistants. L’étude ADME-Tox sera réalisée sur les conjugués les plus prometteurs afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de notre approche. L’émergence d’une résistance est un aspect crucial dans le développement d’une stratégie antibiotique robuste. Ainsi, notre étude vise également à évaluer le potentiel de nos conjugués à induire une résistance, à la fois par eux-mêmes mais aussi vis-à-vis des antibiotiques de l’arsenal actuel (résistance croisée). De plus, nous caractériserons les mécanismes de résistance développés et évaluerons la sensibilité de nos composés par rapport à des mécanismes précédemment identifiés, ainsi qu’à des souches présentant une sensibilité ou une résistance réduite au céfidérocol, le seul antibiotique « cheval de Troie » commercialisé à ce jour. La structure du projet, les méthodologies employées et les compétences des partenaires devraient permettre l’obtention de conjugués sidérophores-or(I) à la fois efficaces sur les bactéries Gram-négative et présentant une toxicité compatible avec une utilisation chez l’être humain.