VERS DE NOUVEAUX AGENTS ANTI-INFLAMMATOIRES : CONCEPTION, SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE MOLÉCULES CIBLANT XIAP-BIR2. – NADAABIR

La protéine XIAP (X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein) est impliquée dans divers processus cellulaires, tels que l’apoptose ou la réponse immunitaire. Elle coordonne également une série d'événements conduisant à la production de cytokines pro-inflammatoires. Récemment, le rôle crucial de XIAP dans la voie de signalisation NOD a été mis en évidence. Cette voie est surexprimée dans des pathologies inflammatoires telles que la maladie de Crohn ou la sarcoïdose. XIAP pourrait ainsi être une cible de choix pour mettre au point de nouveaux traitements de ces maladies inflammatoires médiées par NOD2. En effet, il a été observé que l'absence de XIAP dans les cellules entraîne une ubiquitination défectueuse de la sérine/thréonine/tyrosine-protéine kinase 2 (RIPK2), et réduit la production de cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL-8. L'ubiquitination de RIPK2 étant régulée par sa liaison à XIAP via son domaine BIR2, des inhibiteurs spécifiques de XIAP, se liant à XIAP-BIR2, pourraient permettre de rompre la formation du complexe XIAP/RIPK2, et avoir une application thérapeutique dans les maladies inflammatoires chroniques. Les données de la littérature montrent également que cibler XIAP via son domaine BIR2 permet d’avoir une activité plus sélective de XIAP et de se prémunir contre des effets indésirables graves.
Le but de ce projet est de concevoir, synthétiser et évaluer des petites molécules synthétiques, affines et sélectives pour XIAP-BIR2. Des résultats préliminaires obtenus par le CERMN ont mis en évidence deux molécules (un fragment (hit1) et une molécule (hit2)) affines et sélectives pour XIAP-BIR2. Le hit2 a montré in cellulo sa capacité à perturber l’interaction entre XIAP-BIR2 et RIPK2. Sur la base de ces résultats, nous proposons une approche multidisciplinaire commençant par des études structurales de l'interaction des hits 1 et 2 vis-à-vis de XIAP-BIR2, accompagnées d'une étude de la flexibilité conformationnelle de la protéine XIAP entière induite par la liaison de l'inhibiteur. Ensuite, une stratégie de drug design in silico sera initiée, suivie de la synthèse des composés designés par une approche de « fragment growing », pour obtenir des molécules affines et sélectives pour XIAP-BIR2. L'évaluation in vitro des molécules permettra de déterminer leur affinité pour XIAP-BIR2, mais également leur sélectivité, en mesurant leur affinité vis-à-vis de XIAP-BIR3 et des cIAPs-BIR2. L'évaluation précoce de la druggabilité (solubilité, logP, passage de membranes) des composés sera réalisée tout au long du projet. Enfin, les molécules seront évaluées dans des modèles cellulaires pour déterminer leur potentiel à rompre l’interaction XIAP/RIPK2 et leur potentiel anti-inflammatoire, en diminuant la production d’IL-8.