Surmonter la résistance bactérienne à l'aide de chimères macrolides-peptides antimicrobiens – OBARMAC

L'OMS a identifié les pathogènes ESKAPE (E. faecium, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa et Enterobacter spp.) comme cibles prioritaires pour la recherche de nouveaux antibiotiques. Ils sont la principale cause d'infections nosocomiales et nombre d'entre eux sont résistants aux antibiotiques actuels. Les macrolides sont une importante classe d'antibiotiques utilisés essentiellement contre les bactéries Gram(+). Ils inhibent la synthèse des protéines en obstruant le tunnel de sortie du peptide (PET) dans le ribosome, mais leur utilisation est devenue problématique du fait de l'émergence de souches résistantes. Les peptides antimicrobiens riches en proline (PrAMPs) sont une nouvelle classe d'antibiotiques qui pénètrent dans la bactérie en utilisant des transporteurs de la membrane interne et se lient aussi au PET. Ils présentent une forte activité contre des espèces bactériennes Gram(-) multirésistantes. Leur site d’interaction dans le PET se chevauche avec celui des macrolides, entravant a priori la liaison simultanée de ces deux classes d'antibiotiques. Cependant, sur la base de données biophysiques robustes, nous avons montré que l'interaction simultanée d'un macrolide et d'un PrAMP dans le PET était néanmoins possible. Cette liaison concomitante inattendue a été confirmée par une structure cryoEM d'un complexe ribosome-macrolide-PrAMP. L'objectif de ce projet est de synthétiser de manière rationnelle, sur la base de nos données biophysiques et structurales précédentes, une série de conjugués macrolide-PrAMP capables de se lier au PET du ribosome. En effet de tels composés chimériques devraient permettre de contourner des résistances aux macrolides chez les Gram(+) et d’élargir le spectre d’activité en facilitant l’internalisation chez les Gram(-). Les meilleurs candidats seront sélectionnés à l'aide d’approches biophysiques et microbiologiques et leur interaction avec le ribosome d’espèces ESKAPE sera analysé au niveau atomique par cryoEM.