Impact de la restauration des dystrophines sur les déficits neurocomportementaux dans des modèles de souris dystrophiques – BRAIN-DYS

Les oligonucléotides antisens (ASO) et les approches de thérapie génique sont très prometteurs pour le traitement des maladies génétiques et de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) en particulier. Certaines de ces stratégies thérapeutiques ont même été approuvées sur le marché, mais aucune de ces thérapies actuellement approuvées ne traite les comorbidités cérébrales associées à la DMD, qui se retrouvent chez plus de 50% des personnes touchées. Contrairement aux phénotypes dystrophiques musculaires et cardiaques, la réversibilité de ces déficits centraux est mal connue et peu d'études thérapeutiques se sont focalisées sur l'aspect cérébral de la DMD.
Nous avons précédemment caractérisé et identifié les déficits neurocomportementaux spécifiques des modèles murins de DMD, ainsi que conçu et optimisé tous les outils moléculaires nécessaires à une restauration efficace des différentes isoformes de la dystrophine. Nos résultats préliminaires indiquent que certains de ces déficits neurocomportementaux peuvent être en partie améliorés par une restauration partielle de Dp427 dans le cerveau adulte. Notre projet BRAIN-DYS vise à utiliser ces outils optimisés pour restaurer plusieurs isoformes de dystrophine afin d'améliorer les déficits neuropsychologiques/comportementaux dans divers modèles murins de DMD, représentatifs des profils de mutation les plus couramment observés chez les patients. Nous visons en particulier à restaurer l’expression des principales isoformes exprimées dans le cerveau en utilisant des approches antisens et de thérapie génique pour évaluer la réversibilité de ces déficits.
Notre consortium multidisciplinaire combine l'expertise complémentaire des approches antisens/thérapie génique avec celles de la neurobiologie de la DMD pour atteindre les objectifs de ce projet. Le projet BRAIN-DYS a le potentiel de rapprocher les stratégies de correction génétique d'une compensation complète des symptômes et des comorbidités chez les patients DMD.