Caractériser le système cholinergique striatal pour comprendre et traiter les troubles liés à l'usage de la cocaïne – STRICONIC

Le trouble lié à l’usage de cocaïne (TUC) est un problème majeur de santé publique. Il touche 3 % de la population générale au cours de la vie et est associé à un taux de mortalité élevé. La cocaïne est la substance la plus rapidement addictive. Sa consommation, y compris sous forme de crack, a augmenté en Europe au cours des dix dernières années. Cela a conduit à une augmentation des admissions pour sevrage de cocaïne dans les services spécialisée. Malheureusement, il n'existe pas de biomarqueurs ni de médicaments spécifiques validés pour le TUC. Un modèle récent propose que la consommation compulsive de substances comme la cocaïne soit due à un déséquilibre entre les comportements dirigés vers un but (CDB) et les habitudes (HB). L'équilibre CB/HB est finement réglé par les transmissions dopaminergiques et cholinergiques (impliquant les récepteurs nicotiniques) dans le striatum, notamment entre le noyau caudé et le putamen. Cependant, l'imagerie cérébrale humaine du striatum dans le TUC a produit des résultats variables en raison des difficultés à analyser finement ces zones. Des essais cliniques menés avec des médicaments cholinergiques ont donné des résultats également très variables. L'interprétation de ces études cliniques est limitée en raison de leur courte durée, de la taille très réduite des échantillons et du manque de profondeur des données cliniques analysées.
Nos récentes découvertes chez les rongeurs transgéniques (auto-administration, imagerie cérébrale, pharmacologie) ainsi que chez les patients (génétique clinique, imagerie cérébrale cas/témoins) confirment l'implication centrale de la régulation cholinergique nicotinique de la signalisation dopaminergique dans la TUC. Nous avons récemment identifié une mutation génétique simple de la sous-unité alpha5 du récepteur nicotinique (alpaha5SNP) dans une population de patients souffrant de troubles liés à l'utilisation de substances. Nous avons obtenu une lignée de rats exprimant alpha5SNP. L'objectif central de notre proposition est donc de mieux caractériser l'impact de la mutation génétique a5SNP sur l'auto-administration compulsive de cocaïne, en nous focalisant sur la fonction striatale. Nous déterminerons la morphologie (structure et connectivité) des sous-régions striatales et l'équilibre acétylcholine/dopamine dans le caudé et le putamen de notre modèle unique de rat humanisé. Sur la base des résultats récents du consortium, nous évaluerons un nouveau traitement de la TUC dans le modèle de rat avec l'inhibiteur de la cholinestérase donépézil. Nous étendrons également nos recherches aux patients hospitalisés pour un TUC sévère. En parallèle des expériences sur les rongeurs, nous caractériserons la structure et la connectivité fonctionnelle de repos des différentes régions du striatum en fonction des génotypes alpha5SNP et de la sévérité de la maladie chez 68 patients. Enfin, nous testerons l'effet du donépézil dans le cadre d'un essai contrôlé randomisé à long terme (6 mois) chez 120 patients atteints de TUC. La caractérisation phénotypique des deux cohortes prévoit de nombreuses données cliniques sur l'usage compulsif de cocaïne, la trajectoire d'acquisition du TUC et les critères diagnostiques du TUC, correspondant aux comportements addictifs mesurés chez le rongeur.
La faisabilité de ce programme de recherche translationnelle ambitieux est excellente, grâce aux expertises complémentaires et à la collaboration de longue date du consortium. Nous avons déjà obtenu de solides données précliniques préliminaires et des données cliniques humaines partiellement acquises qui soutiennent le projet. Notre travail ouvrira la voie à une meilleure compréhension TUC et, par conséquent, au développement de nouvelles options thérapeutiques. Les résultats attendus sont d'une grande portée, avec de nombreuses possibilités de valorisation dans le domaine des neurosciences et de la prise en charge des malades.