Prédiction de l'efficacité du traitement et du risque de rechute pour l'Hépatite Autoimmune – PRETERRAH

L'hépatite auto-immune (HAI) est une maladie chronique rare caractérisée par une élévation des transaminases, des IgG ou des gammaglobulines, des auto-anticorps et une hépatite d'interface à l'histologie. L'objectif du traitement par immunosuppression (IS) est d'obtenir une réponse biochimique rapide et complète dans les 6 premiers mois. Après 2 ou 3 ans, l’arrêt de l'IS est recommandé afin d'éviter ses effets délétères. Malheureusement, pour de nombreux patients, la réalité est toute autre. 15 % des patients ne répondent pas au traitement dans les 4 premières semaines, et environ 35 % ont une réponse insuffisante dans les 6 premiers mois. Ces cas de mauvais contrôle de la maladie entraînent un risque accru d'insuffisance hépatique, de transplantation et de décès. Parmi ceux qui atteignent un état de rémission (2 ans de réponse complète) et chez qui l'arrêt de traitement est tenté, le taux de rechute atteint 60 %.
Les directives 2019 de l'AASLD sur l'HAI citent les biomarqueurs pronostiques et thérapeutiques comme un besoin majeur non satisfait. Notre objectif est d'obtenir des modèles prédictifs précis basés sur des tests de biomarqueurs simples, afin de stratifier les patients et d'adapter leur traitement et leur suivi. Ils permettront d'augmenter la proportion de patients en rémission et, plus tard, d'identifier ceux chez qui l'arrêt du traitement a de bonnes chances de succès.
L'objectif est de répondre à trois questions associées à des besoins cliniques :
A) Quels sont les marqueurs au diagnostic, prédictifs d'une non-réponse au traitement à 4 semaines ?
B) Quels sont les marqueurs au diagnostic, prédictifs d'une réponse insuffisante à 6 mois ?
C) Après 2 ans de rémission complète, peut-on prédire le risque de rechute à partir des données recueillies avant l'arrêt du traitement ?
Jusqu'à présent, les données cliniques et biochimiques recueillies au diagnostic et au cours du suivi ne permettent pas de prédire la réponse au traitement. Nos études récentes ont démontré l'importance de la réponse lymphocytaire dans la pathogénèse de l'HAI. Dans le projet DISTAL (ANR 2019-23), nous avons décrit la signature cellulaire et moléculaire des lymphocytes T (LT) CD4 autoréactifs dans le sang de patients HAI par des approches de cytométrie de flux et de transcriptomique. Tant dans le foie que dans le sang circulant, nous avons mis en évidence plusieurs marqueurs lymphocytaires associés à la pathologie. Nos études préliminaires d’immunofluorescence multiplex sur biopsie hépatique, montrent la présence de structures lymphoïdes tertiaires, avec un enrichissement de LT CD4 compatibles avec un rôle pathogénique.
Nous émettons l'hypothèse qu'en analysant les marqueurs lymphocytaires par des techniques omiques dans les biopsies, le sérum et les PBMC, et en intégrant ces résultats aux marqueurs biologiques et cliniques standards, nous pouvons identifier des profils distincts de réponse au traitement et de risque de rechute chez les patients.
Le projet s'appuie sur la biobanque multicentrique BIO-MAI-FOIE et sa base de données, dédiée aux maladies auto-immunes du foie. Deux cohortes seront constituées. Le projet est divisé en trois parties: WP1: Analyse des données cliniques, biologiques et histologiques pour l'identification de biomarqueurs "classiques" ; WP2: Acquisition et traitement de données omiques pour l'identification de biomarqueurs innovants : immunofluorescence multiplex sur biopsies, scRNAseq sur cellules T CD3+, et cytométrie de flux spectrale sur PBMC ; WP3: Mise en place de scores prédictifs personnalisés utilisables en routine en clinique.
A la fin de ce projet, des scores prédictifs personnalisés pour chacune des trois questions seront établis, sur la base des biomarqueurs identifiés dans cette phase de découverte. Ils seront brevetés et leur validation sur une cohorte européenne indépendante de patients HAI constituera la prochaine étape vers leur application clinique.