Comprendre et cibler le système immunitaire pour améliorer le traitement de la maladie de Pompe – POMPimmune

La maladie de Pompe (MP) est une myopathie métabolique héréditaire causée par un déficit en alpha-glucosidase acide (GAA) entraînant une accumulation de glycogène dans les autophagolysosomes et une dysfonction musculaire. Le seul traitement médical disponible est l'enzymothérapie substitutive (ERT) avec de la GAA recombinante, qui réduit l'évolution naturelle de la maladie. Par ailleurs, des vecteurs adéno-associés (AAV) permettent de faire produire en continu une GAA plus efficacement assimilée et au moins 3 essais cliniques ont débuté depuis 2020. Néanmoins, certaines limitations liées au système immunitaire persistent et rendent nécessaire l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
Le système immunitaire apparaît comme un acteur important de la physiologie musculaire et certaines études suggèrent sa dysfonction dans la MP. Nos données préliminaires révèlent la présence d'une inflammation persistante dans les muscles squelettiques affectés. Nous ne savons pas encore comment ce paysage évolue au cours de la progression de la maladie et de son traitement, si les cellules immunitaires sont intrinsèquement affectées par le déficit en GAA et comment moduler cette inflammation pour soutenir l'ERT. De plus, les patients présentant un titre élevé d'anticorps neutralisants anti-GAA ne répondent plus à l'ERT et ont un très mauvais pronostic. Nous venons de mettre au point un vecteur AAV permettant la production de GAA par les cellules musculaires elles-mêmes, ce qui devrait permettre d'éviter la neutralisation. Se posent alors les questions de savoir si les cellules corrigées par l'AAV peuvent être rejetées par une réponse immune anti-GAA préexistante et l'impact de l'inflammation musculaire sur ce processus.
A l’aide d’un modèle murin de MP et d’échantillons de patients, nous aborderons ces questions dans le but de proposer des thérapies combinatoires innovantes associant des molécules immunomodulatrices à l'ERT ou à la thérapie génique par AAV.