Charactériser la reprogrammation des monocytes-macrophages et des cellules B sous l'effet des cellules stromales mésenchymateuses au cours de la sclérodermie afin d'améliorer la réponse thérapeutique. – CHARMING-SSc

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune rare et sévère, caractérisée par une fibrose parfois mortelle touchant notamment la peau et les poumons, et pour laquelle les traitements efficaces manquent. L’injection de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) peut réduire la fibrose dans des modèles de souris sclérodermiques et chez des patients atteints de SSc sévères mais les mécanismes d'action des CSM restent à préciser. Les cellules B et les monocytes/macrophages (MoMac) sont des acteurs clés de la physiopathologie de la SSc. Ce projet CHARMING SSc vise à caractériser les effets des CSM sur les MoMac et les cellules B dans la SSc, afin d'identifier des biomarqueurs de réponse thérapeutique pour améliorer le design de futurs essais. La première partie (WP1) caractérisera la reprogrammation des cellules immunitaires et stromales induite in vivo par des CSM pré-activées ou non par des facteurs inflammatoires dans 2 modèles murins de SSc (l’un dépendant de l’injection d’HOCl et l’autre de bléomycine), à des stades précoces et avancés de la SSc, en utilisant des technologies de single cell et de bulk RNAseq de la peau, de la rate et des poumons. Le WP2 caractérisera les mécanismes d'action des MSC sur les sous-populations B et MoMac chez les souris atteintes de SSc, grâce à i) l'analyse du devenir et de la reprogrammation des cellules B, notamment à l'aide de souris B10 reporter ii) l'analyse de l'efferocytose des MSC par les MoMac, en utilisant des MSC résistantes ou non à l'apoptose. Le WP3 exploitera les résultats obtenus pour analyser deux essais cliniques (1 phase I/II terminée et 1 phase II en cours), en étudiant la reprogrammation des cellules B/MoMac/stromales au sein de la peau et du sang des patients via des approches d’imagerie in situ, de cytométrie en flux, de scRNASeq et d’analyses fonctionnelles, et en la reliant aux paramètres cliniques de réponse thérapeutique.