Evaluation préclinique d’un nouvel inhibiteur de cyclophilines dans l’atteinte hépatique médicamenteuse – CypI-DILI

L'acétaminophène est le médicament antipyrétique et analgésique le plus utilisé. Il présente un excellent profil de sécurité aux doses thérapeutiques, mais son surdosage peut entraîner une hépatotoxicité sévère. La toxicité de l'acétaminophène est due à son métabolisme en un intermédiaire hautement réactif qui induit une déplétion du glutathion hépatique. Ce mécanisme a conduit à l'utilisation en clinique de la N-acétylcystéine (NAC), un précurseur du glutathion, comme antidote. Cependant, la NAC a une fenêtre thérapeutique étroite et la toxicité de l'acétaminophène reste la principale cause d'insuffisance hépatique aiguë, illustrant la pertinence d'approches thérapeutiques supplémentaires. En particulier, le développement de stratégies ciblant les stades avancés de la toxicité de l'acétaminophène élargira la fenêtre thérapeutique et améliorera la prise en charge des patients. Des études récentes ont établi le rôle maleur du dysfonctionnement mitochondrial dans la toxicité de l'acétaminophène par l'induction de l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale qui conduit à la nécrose cellulaire et à une réponse inflammatoire, deux événements régulés par la cyclophiline D et la cyclophiline A, respectivement. Notre hypothèse est que l'inhibition des cyclophilines représente une approche pharmacologique prometteuse pour la toxicité hépatique de l'acétaminophène. Dans ce contexte, le consortium a récemment généré un nouvel inhibiteur de cyclophilines avec des propriétés de protection cellulaire. Les objectifs du projet CypI-DILI sont d'évaluer le potentiel thérapeutique du nouvel inhibiteur de cyclophilines dans la toxicité induite par l'acétaminophène. Les objectifs spécifiques sont : (i) la caractérisation des effets hépatoprotecteurs du nouvel inhibiteur de cyclophilines dans des modèles de lésion hépatique induite par l'acétaminophène ; (ii) l'identification de ses cibles de protection cellulaire ; (iii) et la compréhension des mécanismes impliqués.