Rôle de MertK et de la réponse lymphocytaire B IgM médiée dans les effets pro-athérogènes de l'inhibiteur de tyrosine kinase: Nilotinib – MERIT

L’immunité adaptative joue un rôle majeur dans la physiopathologie de l’athérosclérose. Certains nouveaux médicaments comme le Nilotinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, utilisé en hématologie, induisent des effets secondaires cardiovasculaires majeurs avec une athérosclérose accélérée. L’objectif de ce projet de recherche est de disséquer les mécanismes physiopathologiques à l’origine des effets pro-athérogènes du Nilotinib.
A partir de données très encourageantes obtenues in vitro et in vivo chez la souris Apoe-/-, nous avons émis l’hypothèse que le Nilotinib altère l’efférocytose et favorise l’accumulation de débris apoptotiques dans les plaques d’athérosclérose via l’inhibition de MertK et de la réponse B IgM. Notre hypothèse sera évaluée sur différents modèles murins ayant une perte de fonction (Apoe-/-Mertk-/-) ou un gain de fonction de MertK (Apoe-/-MertkCR). D’un autre côté, l’implication de la réponse B sera étudiée sur des modèles ayant une déficience globale en lymphocytes B2 (obtenu par anticorps déplétant anti-CD20) ou une déficience spécifique en lymphocytes B de la zone marginale (Apoe-/-Cd79acre/+Rbpjkflox/flox). Les conséquences des traitements (PBS, Imatinib ou Nilotinib) sur le développement de l’athérosclérose et la taille du noyau nécrotique seront quantifiés après 12 semaines ainsi que les fonctions des cellules immunitaires innées et adaptatives en utilisant différentes techniques (Histologie, immunofluorescence, cytométrie en flux, qPCR, ELISA). Les taux d’anticorps anti-LDL oxydés sera mesuré dans tous les modèles. La pertinence clinique de nos résultats expérimentaux sera étudiée sur une biobanque plasmatique de patients traités par Nilotinib ou Imatinib.
Il s’agit d’un projet translationnel original qui permettra d’apporter un éclairage physiopathologique sur les effets pro-athérogènes du Nilotinib et pourrait ouvrir des perspectives d’utilisation plus personnalisée de ce médicament très efficace sur le plan hématologique.