Une thérapie génique pour la Paralysie Supranucléaire Progressive: ralentir la propagation de la tauopathie et la progression des symptômes en renforçant l'autophagie médiée par TFEB dans un modèle de – TFEB-for-PSP

La paralysie supranucléaire progressive (PSP) est une maladie neurodégénératives rare, appartenant à la famille des tauopathies et souvent caractérisée cliniquement comme un syndrome parkinsonien atypique. Il n'y a aujourd'hui aucun traitement pour cette pathologie. Nous avons récemment montré que des injections cérébrales d'agrégats de protéines tau dérivés de patients souffrant de PSP dans la région supra-nigrale induisent des lésions typiques de PSP dans les neurones et les cellules gliales, pouvant déclencher un syndrome parkinsonien et des troubles cognitifs chez les macaques. En plus des informations physiopathologiques sur la transmissibilité « prion-like » de la maladie, ces découvertes appuient l'utilisation de macaques inoculés avec de la PSP-tau comme modèles animaux pertinents pour accélérer le développement de médicaments ciblant la pathologie tau dans la PSP. Étant donné que la voie autophagie-lysosome est le principal mécanisme cellulaire pour éliminer les agrégats protéique intracellulaires, nous proposons dans ce projet d'augmenter l'activité de TFEB, le régulateur principal de cette voie, dans le cerveau des macaques PSP pour atténuer l'agrégation et la propagation de la tauopathie, afin de ralentir la neurodégénérescence et l'apparition/progression des symptômes.
Nous avons déjà montré chez le macaque que des injections intrathécales de virus adéno-associés (AAV)-PHP.eB étaient particulièrement efficaces pour transduire à la fois les neurones et les cellules gliales dans de nombreuses régions cérébrales, y compris celles généralement affectées dans la PSP (substance noire, putamen, caudé,…). Nous proposons donc dans ce projet de générer 14 macaques atteints de PSP : 7 recevront des injections intrathécales d'AAV-PHP.eB exprimant TFEB tous les 6 mois en tant que stratégie thérapeutique, et 7 recevront de l'AAV-PHP.eB exprimant l’EGFP en tant que procédure de contrôle. Nous suivrons également 4 macaques "contrôles" injectés avec de la protéine tau issu de cerveaux âgés sains, pour comparer l'efficacité de notre stratégie thérapeutique à celles des performances "normales" des macaques. Nous évaluerons à la baseline puis tous les 6 mois les fonctions cognitives et motrices connues pour être altérées chez nos macaques, en utilisant une analyse quantitative des caractéristiques cinématiques sur une plateforme de marche et en utilisant une tâche de récupération d'objet testant les fonctions exécutives. Nous collecterons également du sang et du liquide céphalorachidien à la baseline et tous les 6 mois pour analyser différents biomarqueurs. Enfin, nous euthanasierons les macaques après 18 mois d’expérience pour réaliser l'évaluation neuropathologique.
Si cette étude s'avère efficace et sûre chez les macaques, elle ouvrira la voie à un essai clinique chez les patients atteints de PSP.