Perte de la structure des crêtes mitochondriales dans les atteintes du motoneurone : approches mécanistiques et thérapeutiques – MitoCOSMIC

L'identification d'une mutation ponctuelle (p.S59L) dans le gène CHCHD10 a été la première preuve génétique qu'un dysfonctionnement mitochondrial peut déclencher une maladie du motoneurone. En effet, les variants de CHCHD10 sont responsables de myopathie et de cardiomyopathie mitochondriales, mais aussi de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de démence frontotemporale (DFT). Nous avons montré que le variant p.S59L entraîne la désorganisation du complexe MICOS (MItochondrial contact site and Cristae Organizing System), qui maintient la structure des crêtes mitochondriales. Nos résultats suggèrent qu'un défaut de transport des mitochondries le long des axones pourrait être impliqué dans notre modèle en lien avec la désorganisation de MICOS.
Nous avons identifié le nifuroxazide (NFX), une molécule antibactérienne à large spectre, capable de corriger le défaut de croissance de souches mutantes de levure, imitant l'instabilité du complexe MICOS. Le NFX corrige les défauts retrouvés dans les fibroblastes et les motoneurones des patients CHCHD10S59L/+. Les effets positifs observés semblent dépendre de KIF5B, une protéine impliquée dans le transport mitochondrial.
Notre projet vise (1) à analyser le transport mitochondrial et comprendre le lien avec la désorganisation des crêtes via le mécanisme d'action du NFX et (2) à caractériser les interactions entre MICOS, transport et mitophagie. Nous avons généré un modèle de souris KI Chchd10S59L/+ qui mime tous les signes cliniques observés chez les patients. Nos résultats identifiant le NFX, et certains de ses analogues structurels, comme des molécules thérapeutiques potentielles pour les maladies associés à un désassemblage de MICOS, nous souhaitons (3) réaliser une étude préclinique sur ces souris afin de déterminer si le NFX peut avoir un effet thérapeutique in vivo. Enfin, nous souhaitons (4) étudier si les dysfonctionnements identifiés dans nos modèles se produisent également dans des SLA d'autres origines.