Mécanismes inflammatoires des comorbidités entre les troubles de l'attention et de l'hyperactivité avec ou sans impulsivité (TDAH) et la sensibilisatin douloureuse. – HyperPain

Le projet HyperPain s'intéresse à la comorbidité entre le trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) et la sensibilisation à la douleur. Il réunit 4 équipes de Bordeaux et Tours afin de mener des études translationnelles et de développer une stratégie thérapeutique innovante ciblant les mécanismes neuroinflammatoires impliqués dans ces pathologies. HyperPain combinera (i) l’exploration clinique de patients TDAH (service d’addiction) et de patients fibromyaligques (centre d’évaluation et de traitement de la douleur) du CHU de Tours, et (ii) des études précliniques sur des modèles murins et rats de TDAH développés à Bordeaux et Tours. Nos études précédentes ont validé un modèle murin de TDAH obtenu par lésion dopaminergique néonatale. Nous avons en outre montré que ce modèle présente une sensibilisation à la douleur causée par l'altération de la voie cortex cingulaire antérieur (ACC)-insula postérieure (PI). Nous utiliserons par ailleurs un autre modèle de TDAH chez des rats SHR (Spontaneous Hypertensive rats) pour confirmer les données obtenues sur la souris.
L’examen clinique des patients permettra de caractériser leur sensibilité douloureuse et de déterminer la prévalence et les sous-types de TDAH, en même temps que d’autres paramètres médicaux, psychologiques ou sociodémographiques. Des méthodes de criblage à haut débit, métabolomique et transcriptomique, détermineront les marqueurs et les voies inflammatoires activées à partir d’échantillons de fluides humains (sang et urine) et dans le sang et l’ACC des rongeurs. Nous rechercherons des marqueurs communs à l'homme et aux rongeurs. La réactivité de la microglie et des astrocytes sera également étudiée chez la souris. Nous testerons l'effet du méthylphénidate, le principal traitement contre le TDAH, sur les voies identifiées, afin de découvrir des cibles thérapeutiques pertinentes (Objectif 1). Nous préciserons les modifications neurochimiques de l’ACC de souris par des approches de métabolomique. Nous mesurerons l’activation de populations de neurones excitateurs de l’ACC par imagerie calcique in vivo sur souris se comportant. Nous déterminerons la plasticité du circuit ACC-PI par des enregistrements en patch-clamp de neurones identifiés (Objectif 2). Nous analyserons le rôle de la signalisation P2X4, un activateur clé des réactions microgliales et un modulateur de l’activité neuronale, dans la comorbidité entre la douleur et le TDAH. Dans ce but, nous mettrons à profit des souris transgéniques disponibles à Bordeaux pour supprimer ou augmenter l’insertion membranaire du récepteur P2X4 spécifiquement dans la microglie ou les neurones. Nous évaluerons les conséquences de ces manipulations génétiques sur les réflexes sensoriels, la préférence de place, et les symptômes du TDAH. Nous explorerons l’impact de ces modifications génétiques sur l’expression des marqueurs inflammatoires induite dans le modèle murin de TDAH. Nous analyserons enfin leurs effets sur l’activité de la voie ACC-PI.
Le consortium proposé possède toutes les expertises complémentaires requises pour mener à bien le projet HyperPain et répondre à la thématique « recherche translationnelle en santé » de l’ANR. Dans le contexte de la médecine personnalisée, le projet HyperPain permettra d'identifier des biomarqueurs potentiels du TDAH, de comprendre les mécanismes de comorbidité et de contribuer à une meilleure prise en charge des patients TDAH souffrant de troubles de la douleur.