Le pyrophosphate inorganique pour bloquer les calcifications vasculaires associées au syndrome métabolique – PYROCALM

Les individus avec un syndrome métabolique (MetS), et en particulier ceux avec un diabète de type 2, et/ou une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), sont enclins à développer des calcifications vasculaires et à mourir d’événements cardiovasculaires. Les mécanismes qui mènent aux calcifications vasculaires et leur impact sur la mortalité cardiovasculaire sont mal compris. Nous avons récemment observé que chez les patients atteints de MASH, la progression de la fibrose hépatique est associée à une libération réduite dans le sang de pyrophosphate inorganique (PPi), un inhibiteur de calcification pathologique, et à une calcification vasculaire accrue. Nous avons de plus observé chez des souris athérosclérotiques, que la phosphatase alcaline non spécifique du tissu (TNAP), qui normalement stimule la minéralisation osseuse en hydrolysant le PPi, est exprimée dans le foie en association avec la fibrose hépatique, et est responsable des calcifications aortiques. Dans ce contexte, les objectifs du projet PYROCALM sont 1) de déterminer le métabolisme du PPi dans des foies normaux ou fibrotiques, ses niveaux sanguins et son impact sur les calcifications vasculaires, à l’aide de modèles précliniques murins ; 2) de déterminer si le PPi prédit la progression des calcifications artérielles chez des patients atteints de fibrose hépatique sévère de diverses origines. Pour le premier objectif, 4 modèles de MetS (souris nourries par une diète occidentale avec fructose, souris STAM, souris ApoE-KO et souris Ldlr-KO) seront utilisés pour caractériser in vivo et ex vivo l’association entre MASH, métabolisme du PPi et calcification vasculaire. Le second objectif sera visé grâce à une cohorte de patients en attente de greffe hépatique. Le PPi plasmatique sera mesuré avant et après greffe et les associations entre la progression de la fibrose hépatique, la propension du serum à calcifier et le score calcique seront recherchées.